[发明专利]一种盐酸昂丹司琼有关物质B的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种盐酸昂丹司琼有关物质B的合成方法。

背景技术

盐酸昂丹司琼(Ondansetron hydrochloride)，商品名为枢复宁(Zofma)，化学名为(3RS)-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，是葛兰素公司1990年投放国际市场的第一个高选择性5-HT₃受体拮抗剂，已在我国注册，临床上成功地用于缓解由顺铂、非顺铂和放射治疗引起的恶心、呕吐，其耐受性高，副作用发生率低，不引起锥体外系反应，是现在临床使用最多的止吐药。结构如下所示：

欧洲药典规定盐酸昂丹司琼有关物质B的含量不大于0.4％，盐酸昂丹司琼有关物质B的结构如式I所示，关于盐酸昂丹司琼有关物质B的合成未见报道，所以说盐酸昂丹司琼有关物质B的合成研究是一个创新性的技术领域，可以为盐酸盐酸昂丹司琼的质量控制和临床用药安全检测提供对照品，保障临床用药更加安全可靠。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是提供一种新行的盐酸昂丹司琼有关物质B的合成方法。

本发明的合成方法包括如下过程：

具体而言，包括如下步骤：

(a)4，4′-二氨基二苯甲烷II经过重氮化反应，再还原成4，4′-二肼二苯甲烷二盐酸盐III：

其中，

重氮化反应是化合物II与碱金属亚硝酸盐在浓盐酸条件下进行的，碱金属亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾；

还原步骤采用的碱金属亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾；

重氮化反应是在低温下进行，优选-5～10℃，更优选0-5℃；

化合物II/浓盐酸/碱金属亚硝酸盐的摩尔比为1∶6～10∶2，反应时间为0.5～2h；

还原反应中，碱金属亚硫酸盐/II的摩尔比为6～10∶1，反应时间为0.5-2h；

反应的步骤优选将化合物II溶于浓盐酸与水的混合溶液，低温滴加碱金属亚硝酸盐的水溶液，反应完成后优选将重氮盐溶液滴加入碱金属亚硫酸盐的水溶液，盐酸调PH至7～8，加热至60～80℃搅拌0.5～2h，降至室温，加入浓盐酸静置过夜。反应所用溶剂为水。

(b)4，4′-二肼二苯甲烷二盐酸盐III与1，3-环己二酮反应生成(3Z，3Z′)-3，3′-[2，2′-(4，4′-亚甲基双苯基)双(肼-1-亚基)]双环己酮IV：

其中，

反应是在在弱碱催化的条件下进行的羰基与肼的加成-消除反应。

弱碱选自碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐，碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，碱金属醋酸盐选自醋酸钠、醋酸钾，优选碱金属醋酸盐。

化合物III/1，3-环己二酮/弱碱的摩尔比优选1∶2～4∶2～4。

反应溶剂优选乙醇与水的混合溶液，优选的乙醇/水体积比为1∶3。III与乙醇的重量体积比优选1∶5～10。

反应温度为室温。

(c)(3Z，3Z′)-3，3′-[2，2′-(4，4′-亚甲基双苯基)双(肼-1-亚基)]双环己酮IV，环合生成6，6′-亚甲基双(1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮)V：

其中，

关环反应优选在酸催化下进行，优选的酸为三氟醋酸。

反应优选直接在三氟醋酸中加热反应。优选的化合物IV的重量(g)与三氟醋酸的体积比(mL)为1∶1～20，更优选是1∶5～10。

反应的温度选自50℃至三氟醋酸的回流温度，优选回流温度。

反应的时间为1～24h，优选是5～10h。

(d)6，6′-亚甲基双(1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮)V经过甲基化生成6，6′-亚甲基双(1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮)VI：

其中，

反应是在无机碱催化下进行的N原子上的甲基化反应。

优选的无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物；优选的碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；优选的碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；优选的碱金属氢化物选自氢化钠等。

优选的甲基化试剂选自：卤代甲烷，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等；优选的卤代甲烷选自碘甲烷、溴甲烷。