[发明专利]一种炔雌醇原料药杂质及其制法和作为标准品的用途

说明书

技术领域

本发明涉及避孕药炔雌醇合成工艺中一种新的有关物质及其合成方法，属于药物化学领域，

背景技术

炔雌醇(Ethinylestradiol)是一种性激素类药物，临床主要用作抑制排卵药，还用于小儿隐睾症及雄激素过多、垂体肿瘤等。其化学名为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇：

炔雌醇对下丘脑的垂体有正、负反馈作用，小剂量可刺激促性限速分泌；大剂量则抑制其分泌，从而抑制卵巢的排卵，达到抗生育作用。本品能刺激垂体合成和释放促性腺激素(FSH和LH)，促性腺激素则刺激性腺释放性激素。下丘脑分泌促性腺激素释放素受多种因素的调控，其中包括循环中的性激素。单剂使用时能增加循环中的性激素；连续使用可致腺垂体中促性腺激素释放素受体下调，从而减少性激素的分泌。

欧洲药典规定需要控制炔雌醇有关物质主要有四个，有关物质A(4717-38-8)，有关物质B(1231-96-5)，有关物质C(1229214-45-2)，有关物质D(1229214-50-9)，他们的所表示的结构式分别为：

本发明提到的杂质3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-(3-羟基-3-甲基丁炔基-1-基)-17-醇在EP和USP中均未收录，经Scifinder数据库全面检索，目前国内外关于炔雌醇的专利及期刊文献，均未有该种物质及其合成方法的报道，所以该物质的研究是一个创新的技术领域。

本发明提供了一种经济、简便、环保的制备炔雌醇工艺中一种新的有关物质标准品的合成方法，并且该化合物可以作为炔雌醇生产工艺中一种杂质的标准品使用。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是提供一种在炔雌醇生产工艺中发现的一种新的有关物质，并且提供了一条经济、简便、环保的该有关物质的合成方法，以及其作为炔雌醇生产工艺中有关物质的标准品，用于控制炔雌醇质量的用途。

本发明发现的有关物质，化学名称为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-(3-羟基-3-甲基丁炔基-1-基)-17-醇，结构如式I所示：

本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化镁与雌酚酮反应，得到该化合物；

所述的3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化镁是通过烷基卤化镁与3-甲基-1-丁炔-3-醇进行格氏交换而制备获得。

所述的烷基卤化镁中烷基选自1-12个碳原子的直链或支链烷烃。优选的烷基卤化镁中烷基选自烷基为1-6个碳原子的直链或支链烷烃。更优选的烷基卤化镁选自溴乙烷、溴代异丙烷。

上述反应中，3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化镁与雌酚酮的投料比为2∶1-10∶1。

上述反应中，优选使用醚或烃类作为反应溶剂。优选的反应溶剂选自无水四氢呋喃、乙醚。

本发明还提供了本发明化合物的用途，即作为炔雌醇生产工艺中作为一种杂质检测的标准品的应用。

具体实施方式

以下通过炔雌醇有关物质的优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。

¹H NMR谱用Varian Mercury-300核磁谱仪测定，采用DMSO做溶剂，内标为TMS；质谱使用Autospec-UltimaETOF质谱仪测定，采用电喷雾离子化方式。雌酚酮(由紫竹药业提供)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(阿法埃莎化学有限公司)100ml装、溴乙烷(北京化学试剂公司)500ml装、溴代异丙烷(北京化学试剂公司)500ml装、镁(国药集团化学试剂有限公司)250g装。