[发明专利]三嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种三嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及其制备方法和应用。

背景技术

紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药。紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Taxol)是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药，为白色结晶粉末，不溶于水，易溶入氯仿、丙酮等有机溶剂。多烯紫杉醇(Docetaxel，商品名：泰索帝Taxotere)是由浆果紫杉(Taxusbaccata，Europeanyew)针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，本品也属紫杉类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水(2.903μg/ml)，略大于紫杉醇(0.25μg/ml～0.60μg/ml)。本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。其独特抗肿瘤作用机制对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌等有独特的治疗作用，临床上已做为一线抗癌药而广泛应用。但像其它许多抗癌药一样，紫杉烷类药物在水溶的溶解度都非常低，目前临床上使用的紫杉醇注射液每ml含6mg紫杉醇527mg聚氧乙稀改性的蓖麻油(商品名EL)和49.7％(V/V)无水乙醇的混合溶液中，注射前用生理盐水稀释5-20倍。多烯紫杉醇注射液也是由多烯紫杉醇的吐温80和乙醇组成的溶液，临床试用和紫杉醇注射液有点相似；但是EL、吐温80和乙醇往往会引起强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了紫杉醇等紫杉烷类药物的临床应用。

本领域技术人员一直致力于降低毒副作用，或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，但是目前尚无有效解决紫杉烷类药物在临床抗肿瘤时遇到的难题。

发明内容

为有效利用紫杉烷类药物，发明人曾做过多种尝试，希望降低毒副作用或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，最终本发明的发明人尝试提供一种三嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的新剂型来改善紫杉烷类药物在临床上的应用现状。

本发明所解决的第一个技术问题是提供一种负载紫杉烷类药物的胶束，为了使得该制剂有可能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。

本发明用于负载紫杉烷类药物的新剂型为胶束，它是由三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成的胶束。

其中，三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯属于生物可降解的高分子材料。本发明制剂系统可有效地控制药物缓慢释放，而其中生物可降解的高分子材料则可自行降解，所形成的胶束粒径在10nm-200nm之间，根据EPR效应，紫杉烷类抗肿瘤药物可以有效穿透肿瘤缺损的内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。本发明胶束为缓释纳米胶束。

紫杉烷类药物与三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：紫杉烷类药物1份、三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯1.5～99份。

进一步的优选，重量配比为：紫杉烷类药物1份、三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯1.5-90份。

更进一步地优选，重量配比为：紫杉烷类药物1份、三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯1.5～49份。

其中，紫杉烷类药物选自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。可择一使用，也可以混合使用。

本发明生物可降解的高分子材料选自三嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯，其中亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比，即聚己内酯与聚乙二醇的分子量比为0.5～3；分子量比优选0.85。

聚合物中的聚己内酯最好采用聚(ε-己内酯)，即三嵌段聚合物为聚(ε-己内酯)-聚乙二醇-聚(ε-己内酯)(PCL-PEG-PCL)，其亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比选自聚(ε-己内酯)(PCL)与聚乙二醇(PEG)的两嵌段共聚物分子量比为0.5～3；分子量比优选0.85。

本发明胶束，可采用下述方法制备：

A、将聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯和药物溶于有机溶剂，得到澄清溶液A；

B、除去澄清溶液A的有机溶剂，得到凝胶B；

C、将凝胶B注入水(优选注射用水)中，使其呈澄清透明状，过滤，即得胶束C。