[发明专利]一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于纳米颗粒原料药的制备方法，具体涉及一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

雷公藤甲素(Triptolide，TP)，又称雷公藤内酯醇，是从卫矛科雷公藤属雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook.f，TWHf)中分离得到的一种二萜内酯化合物，是雷公藤中的主要有效成分之一，分子式为C₂₀H₂₄O₆，分子量为360.4，难溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基亚砜等有机溶剂，紫外最大吸收波长为218nm。其化学结构式如图1所示。

雷公藤甲素具有显著的免疫抑制作用，可用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎及红斑狼疮、牛皮癣等皮肤疾病，同时有很强的抗移植排斥作用。然而雷公藤甲素毒性大，小鼠静注和腹腔注射甲素的LD₅₀分别为0.8mg/kg、0.9mg/kg。见郑幼兰等，“雷公藤内酯对小鼠和犬的一些毒性”，中国药理学报，1981，2(1)：70-72。常规制剂静脉注射易引起静脉溃烂，口服对胃肠道有强烈的刺激作用。

雷公藤甲素在体内的半衰期短，易被代谢。大鼠口服甲素剂量0.6、1.2和2.4mg/kg，血药浓度达峰时间在15min以内，消除半衰期为16.81～21.70min。静脉注射甲素，剂量0.6mg/kg，48h后，粪、胆汁、尿中的药物量分别是给药量的0.03％、0.43％和0.06％，表明甲素经静脉给药后主要是以代谢物的形式被排泄。见Shao F，Wang GJ，Xie HT，et al.《Pharmacokinetic study of triptolide，aconstituent of immunosuppressive Chinese herb medicine，in Rats》.Biol.Pharm.Bull.，2007，30(4)：702-707。

固体脂质纳米颗粒(solid lipid nanoparticle，SLN)是20世纪90年代发展起来的新一代纳米给药系统，是由在室温下呈固态的生物可降解的脂质形成的胶体粒子。SLN能够提高难溶性药物的口服生物利用度，从而降低使用剂量，这对于有毒药物雷公藤甲素的给药是非常有意义的。

现有的固体脂质纳米颗粒制备方法主要有高压均质、高速剪切和超声处理等。这些方法能量消耗高，剧烈的高压、高速、高剪切等机械作用可能导致药物变性和流失，导致包封率降低。

SLN能够缓慢释放药物，延长药物半衰期。目前实现SLN缓释的手段主要是选择合适的脂质载体及工艺使得更多的药物处于颗粒的内核，或通过药物与脂质载体的共价结合或静电作用延缓药物的释放，而粒径及粒径分布对释放的影响关注较少。

现有的SLN制备工艺无法对粒径和粒径分布进行精确控制，而且制备工艺稳定性差。而膜乳化(Membrane emulsification)技术可以通过膜参数和膜乳化过程参数的选择，实现对乳剂或微球/微囊等粒径和粒径分布的精确调控。膜乳化技术是在膜技术基础上发展起来的制备乳剂(单乳、多乳)和微球/微囊的新方法。其制备工艺稳定性好，药物包封率高，制备条件温和，能量消耗低，易于工业放大，在生物医药、食品、化工等领域展现了很好的应用前景。近年来又发展起来一种快速膜乳化技术，又称预制乳液膜乳化(Premix membrane)，即先制备预乳液，然后将预乳液在较高压力下通过粒径均一的膜孔，得到均一的乳液。由于该方法乳液的制备效率高，能制备粒径更小的乳滴，因此比直接膜乳化技术有更广泛的适用范围。

发明内容

本发明提供一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒的制备方法，解决现有固体脂质纳米颗粒制备方法无法对粒径及其分布进行精确控制，并且重现性差的问题，为雷公藤制剂提供单分散性好、包封率高、工艺稳定的原料药。

本发明的一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)预乳液制备：将雷公藤甲素与混合脂质溶解于有机溶剂中作为油相，雷公藤甲素和混合脂质的质量比为1∶10～1∶1000，混合脂质与有机溶剂的质量体积比为1g∶5～10mL；

再将油相分散于水相中，油相与水相体积比为1∶2～1∶20，采用高剪切乳化得到水包油型预乳液；

水相为含有乳化剂的去离子水，乳化剂与去离子水的质量比为1∶10～1∶100；

(2)乳液制备：利用快速膜乳化设备，在氮气压力下通过水包油型预乳液循环制备得到水包油型乳液，；