[发明专利]一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药的制备工艺，具体涉及一种采用缩合、硝化、还原、环合反应制得丙氧咪唑产品的工艺。

背景技术

丙氧咪唑，又名奥苯达唑，化学名为5-丙氧基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种兽用的广谱高效的抗寄生虫药物。丙氧咪唑能阻止虫体内三磷酸腺甙（ATP）的合成，不可逆性地抑制虫体从肠道内摄取葡萄糖，最后导致虫体 因摄取能量不足而逐渐死亡。用于治疗马和其他反刍动物（牛羊等）的蛔虫、圆线虫、线虫、 蛲虫以及肺蠕虫。丙氧咪唑对大型马类圆线虫成虫、 小型马类 圆线虫成虫以及大型蛲虫的成虫和幼虫均有良效。丙氧咪唑不仅对勾虫和蛔虫有效，驱鞭虫的疗效也可达70%左右。

丙氧咪唑最初由美国史克福制药公司研制成功。1980年上海医药工业研究院开始仿制，并与江苏金坛县兽药厂联合开发成功。

目前国内外报道的合成路线如下：

该路线是目前国内外工业化生产丙氧咪唑的主要工艺路线。但这一合成路线主要存在如下不足：本工艺缩合步骤为均相反应，反应结束后须将溶剂蒸干，拿出物料，再进入下一步硝化步骤，操作繁琐且损失物料，收率偏低。

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供制备丙氧咪唑的一个新的工艺路线，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更适合工业化生产。

  本发明的技术内容为：一种丙氧咪唑的制备新工艺，本发明利用相转移催化剂，对缩合和硝工艺方案进行一勺烩工艺改进，该合成新工艺省去了缩合中间体出料的步骤，提升收率，降低物料的单耗，硝化反应操作的安全性得到了有效的改善，适合工业化生产。以对乙酰氨基酚（扑热息痛）为原料，经过缩合、硝化、还原、闭环得丙氧咪唑。

具体合成步骤详述如下：

（1）对丙氧基乙酰苯胺的制备：以对乙酰氨基酚为原料，在有机溶剂中加入水、无机碱，在相转移催化剂催化作用下与卤代丙烷缩合得对丙氧基乙酰苯胺。缩合反应有机溶剂选自氯苯、硝基苯等，优选氯苯；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱，优选氢氧化钠；卤代丙烷选自氯丙烷、溴丙烷等，优选溴丙烷；相转移催化剂选自多聚二乙醇、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化钠、α-磷酰基亚砜、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、六甲基磷磺胺等，优选苄基三乙基氯化铵；有机溶剂的量为对乙酰氨基酚（扑热息痛）的重量比的3～5倍，优选4倍；水为重量比的2～4倍，优选2倍；碱为1.1～1.5倍的摩尔比，优选1.3倍；卤代丙烷为1.1～1.5倍摩尔比，优选1.3倍；相转移催化剂为0.001～0.05倍重量比 ，优选0.02倍；反应温度为20℃至回流温度，优选回流温度；反应时间为1～50小时，优选24小时。

（2）对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的制备：对丙氧基乙酰苯胺经硝化反应得对丙氧基邻硝基乙酰苯胺，脱去溶剂得干品。硝化试剂为硝酸，硝酸的浓度为40%～98%，优选67%；硝酸量为乙酰氨基酚1.02～1.06倍摩尔量，优选1.05倍，硝化反应温度为 -6℃～50℃，优选20℃；保温温度20～60℃，优选35℃；保温时间0.5～3小时，优选2小时。

（3）对丙氧基邻苯二胺的制备：对丙氧基邻硝基乙酰苯胺经还原反应得对丙氧基邻苯二胺。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾等，碱优选氢氧化钠；还原剂选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾等硫化碱以及水合肼等，优选硫化钠；还原剂为对丙氧基邻硝基乙酰苯胺1.2～3倍摩尔比，优选2倍；反应温度为20℃～回流温度，优选回流温度，反应时间1～24小时，优选10小时。

（4）丙氧咪唑的制备：对丙氧基邻苯二胺在在酸性条件下与闭环剂闭环得丙氧咪唑。酸类选自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有机酸类，优选甲酸；反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂，优选甲苯；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，优选甲醇；环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯等，优选S-甲基异脲甲酸甲酯；反应温度为40℃～80℃，优选55℃；反应时间 1～8小时，优选5小时。

上述具体制作苯硫咪唑步骤的反应式如下：

 1.缩合：

 

2.硝化：

3.还原：

4.闭环：