[发明专利]2,5-二甲基-3-氯吡嗪合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成方法。

背景技术

文献(ioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2007，17，6250)中已经明确谈到2，5-二甲基-3-氯吡嗪作为抗焦虑和抑郁以及肠激惹综合征、疼痛和神经保护等领域药物CRF1受体拮抗剂的重要中间体。见式6

具有广阔的市场前景。

2，5-二甲基-3-氯吡嗪在合成药物的过程中起到重要的作用。目前文献报道的2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成路线为：

2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成虽然有较多的文献进行报道，但是这些路线和方法都存在一些各方面的问题，导致该产品一直没有实现工业化生产。通过对目前报道的合成2，5-二甲基-3-氯吡嗪的文献进行了分析研究，主要有以下三条合成路线：

第一条路线为目前我们采用的路线，以2，5-二甲基吡嗪为起始原料，通过N-氧化，氯化进行合成。但是目前报道的文献存在以下几个缺陷：1、文献报道中使用大量有机溶剂，如乙酸、二氯甲烷、丙酮等，成本较高，污染大；2、第一步反应过程中乙酸和双氧水反应生成过氧乙酸中间体，反应结束后除去比较麻烦，残留容易引起爆炸危险；3、产品用大量二氯甲烷萃取所得，成本增加，三废较多；4、反应剧烈，不易控制。

第二条路线通过丙二酸合环，氯化两步得到产品。反应条件苛刻，收率较低，成本较高，放大生产困难较大。见式4

第三条路线通过2-甲基咪唑啉甲基化，扩环得到产品。反应条件要求高，大量剧毒溶剂，危险较高，很难进行工业化放大生产。见式5

综合以上三条路线，虽然已经有较多文献对目标产物进行了合成，但是由于这样那样的不足，到目前一直没有一种比较合适的方法适用于生产和规模放大。所以如何将该产品实现规模化生产，找到一条成本低，适用于生产操作和规模化放大的路线，对于该产品的广泛应用至关重要。基于这种情况，我们对于该产品合成的方法和路线进行了反复筛选和优化，最后开发出了目前这条工艺路线。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种新的2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。

本发明的2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成方法按以下步骤进行：

(1)第一步，反应器中加入水、2，5-二甲基吡嗪，单过氧二苯酸作为催化剂，室温，滴加双氧水，体系自动升温，反应温度60-80℃，反应6小时之后，降温，抽滤烘干即得第一步产品，纯度98％以上，收率90％左右；

第二步，室温下向反应器中加入甲苯、三氯氧磷、第一步产品，升温至70℃，体系自动放热至回流，30分钟后停止反应，蒸干溶剂，所得物倒入碎冰中，搅拌一小时左右，分液，蒸干得粗品，简单蒸馏即得无色水状液体为产品；

本发明与以往技术相比，具有以下优点：(1)第一步用水、为体系，无污染，选用30-80℃反应温度滴加操作，条件温和，易于控制，安全系高，后处理降温后直接抽滤得到产品，母液可反复套用，能耗低，低碳环保，适合工业生产放大，工艺重复性好；(2)第二步用甲苯、三氯氧磷体系取代纯三氯氧磷体系，减少三氯氧磷用量，降低生产成本，反应温和污染少，后处理直接分液、蒸馏可得产品，操作简便，易于放大生产本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

具体实施方式

以下本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

下面对本发明的实施例进行说明。

实施例1

2，5-二甲基-3-氯吡嗪的合成方法按以下步骤进行：

(1)第一步，反应器中加入水、2，5-二甲基吡嗪，单过氧二苯酸作为催化剂，室温，滴加双氧水，体系自动升温，反应温度60-80℃，反应6小时之后，降温，抽滤烘干即得第一步产品，纯度98％以上，收率90％左右；

(2)第二步，室温下向反应器中加入甲苯、三氯氧磷、第一步产品，升温至70℃，体系自动放热至回流，30分钟后停止反应，蒸干溶剂，所得物倒入碎冰中，搅拌一小时左右，分液，蒸干得粗品，简单蒸馏即得无色水状液体为产品。此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。