[发明专利]取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及取代的噁唑烷酮化合物，以及它们的制备方法和作为抗血栓剂的用途。

背景技术

血栓是指血液成分在血液流动过程中，在血管或心脏内膜表面形成的一种半凝块状物质。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。根据其形成的部位、原因、结构和性质，可将其分为白色血栓、红色血栓和混合血栓等。促使血栓形成的因素很多，主要有血管内皮损伤、内外凝血系统异常和血流动力学异常等。

随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形成的新药，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的药物，又有溶解血栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。

Xa因子抑制剂(FXa inhibitor，FXaI)，Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。FXaI可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用。FXaI与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。作用于Xa因子的Xa因子抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂。

随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，预计抗凝血药的市场结构将发生变化，垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代。

发明内容

本发明利用药效团模型等计算机辅助药物设计手段建立了取代的噁唑烷酮化合物的构效关系模型和药物筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的取代的噁唑烷酮化合物。

本发明的取代的噁唑烷酮化合物作为直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，对血小板聚集没有直接作用。本发明化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。药理药效学试验表明，本发明化合物既可预防和治疗静脉血栓，又可预防和治疗动脉血栓。将本发明的取代的噁唑烷酮化合物或其药用盐用作抗血栓剂，用于治疗弥散性血管内凝血、肺栓塞、血栓栓塞、心血管病、深静脉血栓形成、心脏病、脑血管局部缺血等心脑血管疾病和血栓栓塞类疾病。

本发明所述的取代的噁唑烷酮化合物具有如下式I所示的结构：

式I

其中，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂和R₃各自独立地表示氢或C1-10烷基。

在式I的基础上进一步优选，本发明所述取代的噁唑烷酮化合物是如下式II结构的化合物：

式II

其中，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂和R₃各自独立地表示氢或C1-10烷基。

进一步的，上述式I和式II中，R₁优选为氯。

进一步的，上述式I和式II中，R₂和R₃各自独立地优选为氢或C1-6烷基；更优选为，R₂和R₃相同，且为C1-6烷基；最优选为，R₂和R₃相同，且为C1-4烷基。

本发明通过对先导化合物的构效关系研究，向活性分子引入新的取代基或官能团，合成了几百个新化合物，进而依照“生物活性的测定”试验设计，对所有新化合物行初步筛选，依据初筛的结果，再进行结构优化，对初筛得到的新化合物行复筛。用整体动物模型进行评价，进行药理学、药效学、毒理学研究，最终确定了本发明中公开的化合物。

具体的，本发明通式的化合物包括但不限于下述几种取代的噁唑烷酮化合物：

(S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二乙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即式I中R₁为Cl，R₂为乙基，R₃为乙基；

(S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二甲基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即式I中R₁为Cl，R₂为甲基，R₃为甲基；