[发明专利]膦酰氨基吡啶衍生物，其制备方法和药物组合物及在抗真菌剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及膦酰氨基吡啶衍生物及其盐，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

近年来，广谱抗生素、激素类药物、免疫抑制剂和肿瘤化疗药物在临床上的广泛应用导致免疫功能低下患者逐年上升，再加上导管等越来越多的生物材料应用于人体，使得深部真菌感染的发病率大幅升高，并已成为上述免疫功能低下患者死亡的主要原因之一。目前可供临床选择的治疗深部真菌感染药物较少且毒副作用大，再加上日益严重的真菌耐药现象使深部真菌感染治疗成为临床上的棘手难题。

目前临床上用于深部真菌感染治疗药物主要包括以氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑为代表的唑类抗真菌药物、以两性霉素B及其脂质体为代表的多烯类抗真菌药物和以卡泊芬净为代表的棘球白素类抗真菌药物。唑类抗真菌药物是目前应用最广的抗真菌药物，其作用靶点是真菌麦角甾醇合成通路中的关键酶14α-去甲基化酶(CYP51)，由于分子结构中的三唑结构对哺乳动物细胞的细胞色素P450同样具有较强的亲和力，因此具有一定的肝毒性，临床应用时需要密切监测肝功能，而且随着唑类抗真菌药物在临床上的广泛应用，其耐药性日益严重。两性霉素B及其脂质体虽然抗菌谱广，耐药率最低，被称为治疗深部真菌感染的“金标准”，但是严重的毒副作用尤其是不可逆肾毒性大大限制了两性霉素B在临床上的应用。棘球白素类抗真菌药物是近年来开发的新型抗真菌药物，具有高效、低毒的特点，但是价格昂贵，限制了其在临床上的应用，而且因其均属于多肽类化合物只能静脉给药。

所以，目前临床上抗真菌药物的毒副作用和日益严重的耐药现象使抗真菌创新药物研发成为一项极具意义的课题，筛选基于新型作用机制，并且具有广谱抗真菌活性、毒副作用小、适合多种途径给药途径的抗真菌化合物是抗真菌创新药物研发领域的关键问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类膦酰氨基吡啶衍生物及其盐，以便为抗真菌治疗提供更多的药物选择途径。

本发明的目的之二在于提供含有上述膦酰氨基吡啶衍生物及其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明目的之三在于提供上述膦酰氨基吡啶衍生物及其盐作为有效成分的抗真菌剂。

本发明目的之四在于提供上述膦酰氨基吡啶衍生物及其盐在制备抗真菌剂药物中的应用。

作为本发明第一方面的膦酰氨基吡啶衍生物，为下述结构式(I)表示的膦酰氨基吡啶衍生物：

式中，R1表示氢原子、卤素原子、氰基、氨基、R4-NH-、R5-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中，R4表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，R5表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；

R2和R3分别表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或由R2和R3构成的C3-8构成的环；

X表示单键、亚甲基、氧原子、硫原子、-CH₂O-、-OCH₂-、-NH-、-CH₂NH-、-NHCH₂-、-CH₂S-、-SCH₂-。

上文所述的卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。

上文所述C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

上文所述羟基C1-6烷基是指羟基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。例如：羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、羟基己基等。

上文所述的C1-6烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。

上文所述的C1-6烷氧基C1-6烷基是指由具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、异丙氧基丙基等。

上文所述的C3-8构成的环是指含有3-8个碳原子的环烷基。例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、甲基环己基、乙基环己基等。