[发明专利]芦丁酯类化合物及其在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，特别涉及一类芦丁酯类化合物及其在制备药物中的用途。

背景技术

芦丁，又名芸香甙、维生素P、紫槲皮甙等，是一种存在植物中的来源很广的黄酮类化合物，其分子结构为：

芦丁临床上用于防治脑出血、高血压、视网膜出血、紫癜和急性出血性肾炎等症状。但芦丁在水中的溶解性差(冷水中的溶解度为万分之一)，性质不稳定，暴露在空气中会缓缓氧化，在碱性条件下更容易被氧化分解。因此，芦丁在临床上很少单独使用。

因此，芦丁的化学结构改造近年来受到重视，目前，芦丁衍生物——羟乙基芦丁(曲克芦丁，又名维脑路通)已经开始临床应用，羟乙基芦丁是芦丁的一种重要衍生物，具有降低毛细血管通透性和脆性、提高毛细血管抵抗力、抑制血小板聚集和防止血栓形成等治疗作用，关键是其具有良好的水溶性，有利于人体吸收，疗效与芦丁相比更为显著，目前在临床上得到了大量使用。但目前其纯度只有85％。

众所周知，药品的纯度会直接影响到临床用药的安全性和产品质量的稳定性，特别是注射用药，纯度较低的药品通常容易引发毒副反应和刺激作用，从而限制了该类药物在临床上的使用范围，同时疗效也会明显降低。

文献报道的芦丁衍生物较少，CN 20041001648公开了芦丁的羟基全部被磷酸根取代的磷酸酯衍生物，用于抗HIV的用途。CN200610043830专利中公开了芦丁的羟丁基衍生物；CN200610043831公开了芦丁的羟丙基衍生物。

另外，目前在临床上应用的芦丁衍生物较少，只有包括羟乙基芦丁的少数几种，有必要开发多种用于药用的芦丁衍生物。

发明内容

本发明涉及新的芦丁酯类衍生物，具体涉及其有机酸酯及无机酸酯类衍生物，并作为在制备治疗心血管疾病药物方面的用途，特别是在制备治疗闭塞性脑血管病、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎药物、静脉血栓或深度静脉血栓中的用途。

一方面，本发明涉及一种芦丁酯类化合物，其结构如式(I)所示：

或其对映体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物；

其中，A选自：

R¹，R²和R³各自独立地选自-H、取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；或R²和R³一起形成

所述链烃基为烷基、烯基或炔基，其取代基为

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自-H、取代的C₁-C₁₀链烃基、苯基或有机酸形成的酰基；

R¹¹选自H、

R⁴选自H或R¹²(C＝O)-；

R¹²选自C₁-C₆的烷基；

M选自H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基、Li⁺、K⁺、Na⁺、Cs⁺或N⁺R²³R²⁴R²⁵R²⁶；

M¹为Ca²⁺、Zn²⁺或Mg²⁺；