[发明专利]阿罗肽、及制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明包括含疏水性芳烃结构片段的寡肽化合物的溶液法合成、固相法合成；及这些化合物对钠-钙交换体转运的影响和在脑缺血性疾病中的治疗作用。上述作用在细胞及动物整体水平上进行了观察，如：化合物对谷氨酸损伤大鼠原代神经元的保护作用、对钙紊乱损伤原代培养大鼠神经元的保护作用、以及暂时性局部脑缺血再灌注大鼠的脑保护作用等活性指标。 

背景技术

①NCX的研究进展及应用情况 

钠钙交换体(Na⁺-Ca²⁺ exchanger，NCX)是一种具有9次跨膜结构的双向转运蛋白，以3Na⁺:1Ca²⁺或者4Na⁺:1Ca²⁺的方式转运细胞膜两侧的Na⁺和Ca²⁺，具有生电特性。Na⁺运入细胞伴随Ca²⁺运出细胞，为正向转运(Forward mode)，产生内向Na⁺-Ca²⁺交换电流(I_Na/Ca)；Na⁺运出细胞伴随Ca²⁺运入细胞，为反向转运(Reverse mode)，产生外向Na⁺-Ca²⁺交换电流(I_Na/Ca)^[1-3]。在生理条件下，NCX的主要功能是在细胞膜去极化或者由配体偶联离子通道所导致的细胞内Ca²⁺浓度升高的条件下，通过其正向转运机制向细胞外转运Ca^2+[3]。NCX有三种亚型：NCX1、NCX2和NCX3^[4]。在大脑中，NCX的这三种亚型在生理和病理条件下有着不同的表达模式^[5-7]，脑缺血病理条件下的NCX作用方式也为研究者所关注。因而Na⁺-Ca²⁺交换反向转运被认为是缺血/再灌引起严重不良后果的重要机制。国内外至今尚无特异性阻断Na⁺-Ca²⁺交换反向转运的药物。钠钙交换体功能测定方法的建立及相应的整体实验研究，为筛选和确定先导化合物，研制开发作用于Na⁺-Ca²⁺交换这一潜在的、新型的药物作用靶点的神经保护药物，提供了重要的理论和实际意义。 

脑缺血类疾病(Cerebral ischemia)是目前在世界范围内造成成年人死亡和残疾的主要因素之一，仅次于心脏病和癌症，位于疾病致死率的第三位^[8，9]。脑缺血类疾病最普遍和为人们熟悉的形式是脑卒中(Stroke)，其发病率占脑缺血类疾病的85％，其特点除高死亡率外，幸存者通常因为偏瘫、失语等中枢神经功能的丧失，引起难以承受的经济和社会负担^[10-13]。在我国，每年新发脑卒中患者约200万，死亡约150万，存活的卒中患者约600-700万，存活者中近75％致残， 5年内复发率高达41％，并且近年来脑卒中发病呈现年轻化趋势^[10]。脑卒中主要可以分为出血性卒中和缺血性卒中两大类，其中，缺血性卒中发病率超过各种卒中病人的80％，是脑卒中的最常见类型^[10，11]。 

在脑缺血神经元缺氧损伤早期，由于初期Na⁺-K⁺ ATPase活性受到抑制，导致细胞内Na⁺浓度迅速升高^[14，15]，细胞内Na⁺超载会导致细胞肿胀并引发神经元的快速坏死，此时通过NCX反向转运机制可以将Na⁺转运出细胞。虽然这种早期的NCX反向转运会使细胞内Ca²⁺浓度有所升高，但NCX的这种反向转运作用可以通过降低细胞内Na⁺浓度而发挥对神经元急性坏死的保护作用^[1]。相反，当细胞内Ca²⁺积累到一定程度，导致Ca²⁺超载的神经元缺氧损伤晚期，NCX可以通过正向转运机制降低细胞内Ca²⁺浓度，从而保护由于细胞内Ca²⁺超载造成的神经元损伤^[7]。