[发明专利]头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途。

背景技术

头孢地嗪钠(Cefodizime sodium)是供静脉注射或肌肉注射用的第三代头孢菌素。头孢地嗪钠有广谱抗菌作用，对雷伯氏肺炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、伤寒杆菌、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌如葡菌、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产青霉索酶菌株)、奈瑟氏脑膜炎双球菌也有较好的抗菌活性。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和表皮葡萄球菌具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌、不动杆菌、枸橼酸杆菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和肠球菌的大部分菌株耐药。

头孢地嗪钠的头孢烯核3位上的硫噻唑侧链使其具有良好的药动学特性，在人体内半衰期长，每天只需1次给药即能保持有效浓度，对β-内酰胺酶更加稳定，具独特的免疫调节作用，体外试验表明，它能增强中性粒细胞、吞噬细胞及淋巴细胞的活性，对正常及吞噬功能降低的病人(如老年患者、多发性骨髓瘤、肾功能衰竭者，均可增强其吞噬功能，并能提高CD₄淋巴细胞数，使CD₄/CD_β淋巴细胞比恢复正常。对免疫功能低下者感染及严重细菌感染者的有效抗菌治疗，不仅需要药物的抗菌作用，同时需要健全的宿主防御机制参与，头孢地嗪钠兼有广谱抗菌及免疫增强作用，对免疫功能低下者感染尤为适用。

目前，公开的文献仅报道了头孢地嗪钠(Cefodizime sodium)(C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.63，CAS号：86329-79-5)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢地嗪钠结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄nH₂O，n＝0.5～2.7之间的数字，包括0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、1、1.25、1.5、2、2.25、2.5等。

本发明获得的头孢地嗪钠结晶水合物，令人惊奇的是，其引湿性远低于含有不结晶水的头孢地嗪钠，含有结晶水的头孢地嗪钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢地嗪钠水合物，如头孢地嗪钠0.5水合物、0.6水合物、0.75水合物、头孢地嗪钠1水合物、头孢地嗪钠1.5水合物、头孢地嗪钠2水合物/头孢地嗪钠2.5水合物等。

本发明的头孢地嗪钠结晶水合物能稳定存储。将头孢地嗪钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢地嗪钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢地嗪钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75％、10℃条件下，将头孢地嗪钠结晶水合物和无水物样品密闭于西林瓶中进行6个月的稳定性试验，参照中国药典2010版头孢地嗪钠的测定方法，头孢地嗪钠HPLC法测定的条件：Cl8(5μm 250×4.6mm)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.87g与无水磷酸氢二钠0.22g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(920∶80)为流动相；柱温为室温，流速1ml/min，检测波长为262nm测定含量，检测波长为231nm测定有关物质，测定发现头孢地嗪钠结晶水合物含量基本不变，有关物质物增加的幅度明显低于无水物，。试验结果说明本发明的头孢地嗪钠水合物具有良好的存储稳定性。

结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。