[发明专利]一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法。 

技术背景

氯吡格雷(Clpidogre)，化学名称为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，系一种抗血小板聚集药，最初由法国圣诺菲(Sanofi)公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为波立维(Plavix)，结构式如下： 

氯吡格雷可抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯吡啶，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。目前在国内抗血栓畅销药物中，氯吡格雷排名前十。与其它抗血小板聚集药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等诸多优点。 

目前关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料，拆分制得R-邻氯扁桃酸，在甲醇中酯化反应后与苯磺 酰氯生成2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碱性条件下发生双分子取代，构型翻转生成氯吡格雷。该反应路线条件温和，符合环保要求，但是反应时间较长，原子利用率低，最终产率和光学纯度较低，需要再次进行纯化，成本较高。 

美国专利US5036156以α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行双分子取代生成氯吡格雷，然后在拆分剂中拆分得到S型氯吡格雷。该反应路线简单，原料价廉易得，但是起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯毒性较强，环保性差，所得产物需要拆分，不利于工业大规模生产。 

中国专利CN1778936A以邻氯苯甲醛为起始原料，通过和氰氢酸反应得到外消旋的(±)2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈，再用氰化物水解酶水解，得到R-邻氯扁桃酸，再经酯化、取代反应生成氯吡格雷。该反应产率和光学纯度高，但是反应中所使用的氰氢酸为剧毒物，环保性差，氰化物水解酶价格高，增加了生产成本。 

发明内容

针对现有技术中生产氯吡格雷环保性差和生产成本高的缺点，本发明提供一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，本发明所述方法反应条件温和，反应时间短，且产率高，有利于工业大规模生产氯吡格雷以及其硫酸盐。 

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现： 

一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，它包括以下步骤： 

(1)化合物S-邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为20℃～65℃，S-邻氯扁桃酸与甲醇反 应摩尔比为1∶10-30，催化剂质量为S-邻氯扁桃酸质量的5％～15％； 

(2)将所述S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试剂，生成化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，反应温度为10℃～45℃，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1∶1-2，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1∶1-2； 

(3)将所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下生成化合物氯吡格雷游离碱，反应温度为10℃～30℃，所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1∶1-3，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶摩尔比为1∶1-3； 

(4)将所述氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸盐。 

对技术方案的进一步改进：所述步骤(1)中所述催化剂为浓硫酸、亚硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛其中一种或几种，其中优选浓硫酸。 

对技术方案的进一步改进：所述步骤(1)中反应压力为常压，反应时间为1.5～3个小时，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比优选比例为1∶18，催化剂质量优选为S-邻氯扁桃酸质量的5％，收率≥95％。 

对技术方案的进一步改进：所述步骤(2)中所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺其中一种或几种，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所选用的碱性催化剂为三乙胺、苯骈三氮唑、吡啶其中一种或几种，优选三乙胺；所述氯代试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一种或几种，优选亚硫酰氯。