[发明专利]一种苯基哌嗪类α1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及苯基哌嗪类衍生物及其作为α₁-肾上腺素能受体的小分子荧光探针和在制备抗前列腺癌药物中的应用，属于药物技术领域。

背景技术

α₁-肾上腺素能受体为G-蛋白偶联受体家族中的重要成员，目前包含三种亚型：α_1A、α_1B和α_1D[Zhong，H.；Minneman，K.P.Alphal-adrenoceptor subtypes.Eur J Pharmacol 1999，375，261-276]。α₁-肾上腺素能受体被发现在人类良性前列腺增生和前列腺癌等疾病相关细胞中大量存在[Shi，T.；Gaivin，R.J.；McC une，D.F.；Gupta，M.；Perez，D.M.Dominance of thealphal-adrenergic receptor and its sub cellular localization in human and TRAMP prostate cancercell lines.J.Recept.Signal Transduct.Res.2007，27，27-45]。研究表明，α_1A-肾上腺素能受体可以介导下尿道和前列腺的收缩，而α_1A-肾上腺素能受体选择性拮抗剂可以有效的阻断激动剂诱导的前列腺平滑肌收缩，且对血压无显著影响；此外，缺乏对α_1A-肾上腺素能受体的选择性会导致一些心血管副作用，比如：直立性低血压(体位性低血压)、头晕、虚弱和鼻塞等。在人类膀胱逼尿肌中，α_1D-肾上腺素能受体mRNA在α₁-肾上腺素能受体各亚型的表达中占主导地位。此外，还有研究表明，在膀胱流出梗阻的大鼠模型中，选择性α_1D-肾上腺素能受体阻断剂可以抑制非随意性膀胱平滑肌收缩，从而缓解BPH症状[Docherty，J.R.Subtypes offunctional alphal-adrenoceptor.Cell Mol.Life Sci.2010，67，405-417]。因此，α₁-肾上腺素能受体拮抗剂临床上常用于缓解良性前列腺增生(BPH)相关的梗阻症状和治疗高血压。

近年来伴随着荧光分析法在生物化学、医学和化学研究中的发展，大量的荧光探针因其高灵敏度、动态分辨率以及与生物细胞和生理学分析的兼容性被广泛应用于各种生物分析中[Terai，T.；Nagano，T.Fluorescent probes for bioimaging applications.Curr.Opin.Chem.Biol.2008，12，515-521]。目前荧光探针的种类主要包括有机小分子、纳米量子点、稀土配合物、蛋白质类等，其中小分子荧光探针具有快速、灵敏、高通量和易自动化等特点，已经广泛应用于蛋白质、核酸等重要生物分子的生物学和药理学检测中，对疾病机制探讨、临床诊断以及药物筛选等领域的发展具有重要的意义。小分子荧光探针一般由两部分组成：药效基团部分(pharmacophore)和荧光基团部分(fluorophore)。药效基团可通过受体与配体的相互作用与目标生物分子高亲和力结合，而荧光基团可激发荧光性质以标记蛋白质。目前作用于G-蛋白偶联受体的小分子荧光探针研究已成为受体化学生物学领域的新兴方向和研究热点[(a)Kuder，K.；Kiec-Kononowicz，K.Fluorescent GPCR ligands as new tools in pharmacology.Curr.Med.Chem.2008，15，2132-2143；(b)Leopoldo，M.；Lacivita，E.；Berardi，F.；Perrone，R.Developments in fluorescent probes for receptor research.Drug Discov.Today 2009，14，706-712；(c)Cairo，C.W.；Key，J.A.；Sadek，C.M.Fluorescent small-molecule probes of biochemistry at theplasma membrane.Curr.Opin.Chem.Biol.2010，14，57-63]。