[发明专利]白术内酯I在防治免疫性肝损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及内酯类化合物白术内酯I新的应用，特别涉及白术内酯I在防治免疫性肝损伤药物中的应用。

背景技术

白术为菊科植物白术(Atractylodes macrocephala Koidz.)的干燥根茎，具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎等功效，主要用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安等症(中国药典委员会.中国药典一部.北京：中国医药科技出版社，2010，[S]：95-96.)。现代药理学研究表明，白术有利尿、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗衰老等多种作用。

白术内酯I是白术的主要活性成分，是一种倍半萜类化合物，极性很小，在水中的溶解度较低。其化学结构式如下：

白术内酯I是白术抗炎、抗癌的有效成分，同时具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的作用[汤得芳，贺玉巧，刘佐雅，等.平江白术根茎挥发油的成分及其抑瘤作用研究.药学通报，1984，19(9)：43.奕强，徐实波，林永成.白术内酯系列物的胃肠抑制作用.中药材.1999，22(12)：636-40.]。王嫦鹤等的研究结果表明[Changhe Wang，Haijie Duan，Langchong He. Inhibitory effect of Atractylenolide I on the angiogenesis in chronic inflammation in vivo and in vi

我国是病毒性乙型肝炎发病率最高的国家之一，据统计我国乙肝病毒携带者约有9300万人，其中1/3出现肝损害的临床表现，而对免疫性肝损伤的临床治疗还缺乏特效的药物。

免疫性肝损伤通常由生物性因素等引起，常见的原因为病毒感染，如临床上乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等病毒的感染，其重要的特征是肝组织内大量的炎症细胞浸润，产生免疫/炎症应答，导致免疫反应为基础的肝损伤。病毒侵入肝细胞后，可与肝细胞DNA整合在一起，免疫细胞或抗病毒药物在杀灭病毒的同时，也会清除受感染的肝细胞，从而造成免疫性肝损伤。长期反复的肝损伤会导致疤痕状增生、肝纤维化、肝硬化、肝腹水、甚至肝癌等。免疫性肝损伤是肝纤维化、肝硬化乃至肝脏肿瘤等终末病变发生发展的重要因素之一，从正常、免疫性肝损伤到肝纤维化、肝硬化甚至到肝脏肿瘤的发生发展过程中，免疫性肝损伤是疾病发生的重要步骤，它决定了疾病的转归或发生发展。

BCG联合LPS诱导免疫性肝损伤模型，其肝损伤动物模型类似于人类肝炎发生的病理生理过程，是筛选保肝药物较为理想的模型之一[王华，魏伟，岳莉，等.白芍总苷对卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝损伤的保护作用.中国药理学通报，2004，20(8)：875-8.]。BCG联合LPS所致肝损伤的机制主要为肝巨噬细胞介导的免疫性肝损伤。NO和TNF-α在其发病过程中起到重要作用。

NO是体内重要的生物活性分子和信号分子，它作为血管扩张因子、神经递质和免疫调节剂具有多种生理和病理功能[陈卫刚，李睿，周婷，等.NO和iNOS在肝硬化患者肝组织中的表达及与门静脉压力的关系.天津医药，2006，34(4)：238-40.]。NO具有细胞保护和细胞毒性双重作用：在生理浓度起保护作用，过量引起细胞毒性损害。诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthase，iNOS)是体内催化NO合成的酶，主要分布在肝细胞和肝巨噬细胞中，在生理情况下不表达，在内毒素、细胞因子的刺激下，iNOS被激活时会持续、大量地产生过量NO。高水平的NO可损伤线粒体、直接损伤DNA，导致细胞死亡[Connelly L，Jacobs AT，Palacios-Callender M，et al.Macrophage endothelial nitric-oxide synthase autoregulates cellular activation and pro-inflammatory protein expression.J Biol Chem，2003，278(29)：26480-7.Laroux FS，Lefer DJ，Kawachi S，et al.Role of nitric oxide in the regulation of acute and chronic inflammation.Antioxid Redox Signal，2000，2(3)：391-6.]。