[发明专利]一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物制备的技术领域，尤其是一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺。

背景技术

白内障是老年人的常见病、多发病，为主要致盲眼疾之一，严重影响老年人的生活质量，除了进行白内障摘除手术外，以往药物治疗一直无肯定疗效。

苄达赖氨酸(bendazac lysine，BDZL)，化学名：L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)乙酸盐，其结构式如下：

苄达赖氨酸是由Angelini制药集团作为抗白内障药物进行开发研究的，首先于1983年在意大利上市，有片剂和滴眼剂两种，目前已经在多个国家上市销售。该药作为醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用，可起到延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，是目前国内外广泛应用的一种预防和治疗白内障的药物。

后续研究发现，苄达赖氨酸显示了一定的抗炎作用，可以有效的用于临床治疗各种皮症，还有降血脂作用；另外，在动物实验上发现该药是疗效高的治疗糖尿病肾病的药物，具体见中国发明专利ZL200410014756.8；该药也用作治疗糖尿病周围神经病变药物，见中国发明专利ZL200510094275.7。

另外，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20(2010)2115-2118报道了一些新的苄达赖氨酸类似物的结构及其生物学活性，其结构式如下：

A是一种苄达赖氨酸类似物的结构式，是α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸与两分子L-赖氨酸成盐后的产物；B是另一种苄达赖氨酸类似物的结构式，是α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸与两分子L-组氨酸成盐后的产物，其中R＝H，p-CH3，m-F，m-Cl或p-Cl。研究结果表明，当A的结构式和B的结构式中，R＝H时，其类似物在动物实验中对兔晶状体氧化损伤方面均显示了良好的保护作用。

目前关于苄达赖氨酸的制备方法报道较多，其不同之处主要是中间体3-羟基-1-苄基吲哒唑和苄达酸即α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]乙酸合成方法的不同，但以往合成路线都是经过3-羟基-1-苄基吲哒唑制得苄达酸，然后将苄达酸与L-赖氨酸成盐制得苄达赖氨酸。另外，所报道的苄达赖氨酸类似物的制备，也是经过3-羟基-1-苄基吲哒唑与溴代丙二酸二乙酯反应，制得α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸二乙酯，经水解制得α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸，即一种苄达酸类似物，然后与两分子L-赖氨酸或L-组氨酸成盐制得。

所说的3-羟基-1-苄基吲哒唑、苄达酸、及苄达酸类似物的结构式分别如下：

3-羟基-1-苄基吲哒唑      苄达酸       苄达酸类似物

式中R＝H，p-CH₃，m-F，m-Cl，p-Cl，OCH₃，NO₂或NH-COCH₃；n＝2，则m＝1或n＝1，则m＝2。

《化工时刊》(第20卷第4期，2006年4月)报道了一种苄达赖氨酸的合成方法，经过对该方法进行系统的研究实验，以及对多批次实验产物进行检测，结果发现：经由该方法制得的苄达赖氨酸均含有3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质及其它杂质，杂质含量为1～5％不等，其中，3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质是在合成苄达酸过程中原料反应不完全而产生的，其它杂质则是由于整个反应过程中的副反应及一些反应原料引入的。进一步研究发现，由于该合成方法的精制过程中，是采用乙醇的水溶液中成盐，然后在乙醇的水溶液中重结晶，这样的精制方法使上述杂质得不到很好的去除，即便按照该方法再重结晶，所得产物仍然不符合质量要求，严重影响苄达赖氨酸的质量。

另外，在2005年版及2010年版中国药典苄达赖氨酸质量标准中，对有关物质(3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质及其它杂质)均有所规定，因此，必须充分的去除杂质，提高药品质量，确保患者用药安全。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为克服现有制备技术中的不足，提供一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺，该精制工艺能够有效除去3-羟基-1-苄基吲哒唑及其它相关杂质；不仅能够用于由苄达酸制备苄达赖氨酸过程的精制，也能够用于市售苄达赖氨酸原料的精制，更进一步来说，该精制工艺也能够适用于苄达赖氨酸类似物的精制。