[发明专利]一种厄他培南及其钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种改进的碳青霉烯化合物厄他培南及其钠盐的制备方法。

背景技术

厄他培南(Ertapenem，结构式如式1)，化学名为[4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯基]巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。

中国专利CN93101472.7首次公开了化合物厄他培南及其二钠盐以及它们的制备方法，所公开的合成路线如流程1所示。由于所用原料化合物2的保护基的不同，该发明选用了不同的脱保护方法。其中实施例4记载了厄他培南二钠盐的制备方法，是以化合物2(P₁、P₂和P₃均为烯丙基)为原料，在四(三苯基膦)钯催化剂作用下，以二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶液为反应溶剂在氩气和无光照条件下经脱保护反应，反应完毕，用乙醚处理反应液，所得沉淀物经离心分离、干燥后，再溶于水进行pH调节，然后经柱层析纯化，得厄他培南二钠盐。实施例12记载了厄他培南的制备方法，是以化合物2(P₁、P₂为对硝基苄基(下文称为PNB)、P₃为烯丙基)为原料，在四(三苯基膦)钯和10％钯-炭催化剂作用下，以THF、乙酸乙酯和水的混合溶液为反应溶剂经氢化脱保护反应，反应完毕，过滤，滤液分别用乙酸乙酯和乙醚进行萃取，水层再经浓缩、柱层析纯化、冻干，得厄他培南固体。前一种脱保护方法需要在氩气和无光照条件下进行，反应条件苛刻；后一种脱保护方法虽然反应条件相对温和，但存在以下缺陷：1)需用四(三苯基膦)钯和钯-炭两种催化剂，且四(三苯基膦)钯对空气敏感，需避光冷藏保存；2)催化剂在反应溶媒中溶解，且后处理不易除去；3)后处理过程中产品出现大量降解从而影响终产品纯度。因此，该发明所公开的厄他培南及其钠盐的制备方法并不适合于工业化生产。

P₁、P₂和P₃代表羧基保护基，M代表H或Na。

为了克服上述缺陷，国内外研究人员进行了大量研究工作。

中国专利CN02803742.1、CN98806091.4，美国专利US6504027，世界专利WO03026572报道了以式3所示的碳青霉烯母核(P₁为PNB)和式4所示的厄他培南侧链4(P为HCl、P₃为H)为原料经缩合、氢化脱保护一锅煮反应制得厄他培南单钠盐的方法。其中，脱保护工艺中所用的催化剂为钯-炭，反应溶媒为N-乙基吡咯烷酮(NEP)和水的混合溶液。上述发明所记载的反应后处理方法是：反应完毕，过滤，滤液用活性炭处理后，滤液再在两个连续设置以进行反流萃取的CINC离心分离器(多级反流离心萃取器)中用二苯磷酸钠离子对试剂和异戊醇经两次萃取，然后析晶得厄他培南单钠盐。这些发明方法基本解决了CN93101472.7中所存在的缺陷，但离子对试剂萃取技术和/或多级反流离心萃取技术需用到特殊试剂和特殊设备，给工业生产带来不便且增加工业生产成本，并且所用原料之一厄他培南侧链4(P为HCl)相对于其它类型的厄他培南侧链4(如P₂为PNB)来说价格昂贵的多，增加了工业生产成本。因此，这些方法虽然解决了现有技术缺陷，但需用到特殊试剂和特殊设备且生产成本高，为此需找到一条更适合于规模化工业生产的制备工艺。

P代表HCl或COOP₂，P₁、P₂代表羧基保护基，P₃代表羧基保护基、H或Na。

中国专利CN200510030660.5报道了以式3所示的碳青霉烯母核(P₁为PNB)和式4所示的厄他培南侧链4(P₂为PNB、P₃为烯丙基)为原料经缩合、氢化脱保护一锅煮反应制得厄他培南单钠盐的方法。其中脱保护工艺中采用的催化剂为10％钯-炭，反应溶媒为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合溶液，后处理过程为反应完毕，过滤，在冰水浴及氮气保护下用活性碳处理，再用冷溶媒萃取、析晶等步骤得厄他培南单钠盐。