[发明专利]一种新型鼻粘膜吸收促进剂有效

专利信息
申请号: 201110090720.8 申请日: 2011-04-12
公开(公告)号: CN102205129A 公开(公告)日: 2011-10-05
发明(设计)人: 毛世瑞;那丽东 申请(专利权)人: 沈阳药科大学
主分类号: A61K47/36 分类号: A61K47/36;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/107;A61K9/16;A61K9/127;A61K9/14;C08B37/08
代理公司: 沈阳杰克知识产权代理有限公司 21207 代理人: 李宇彤
地址: 110016 辽*** 国省代码: 辽宁;21
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摘要:
搜索关键词: 一种 新型 粘膜 吸收 促进剂
【说明书】:

技术领域

发明涉及医药技术领域,涉及一种新型的鼻粘膜给药制剂的吸收促进剂,该促进剂具有水溶性好、促吸收效果好、使用安全的特点。

背景技术

鼻黏膜给药途径由于具有吸收快、起效迅速、生物利用度高、副作用小等特点,受到药学研究者的广泛关注和重视。这主要是由于人鼻黏膜表面积为150㎝2,不但在呼吸区内粘膜表层上皮细胞有许多绒毛,与小肠绒毛相似,可大大增加药物吸收的有效面积,而且鼻黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管,能使药物避免肝脏首过作用及在胃肠道中的降解,从而使药物从鼻腔吸收后迅速进入全身血液循环。但有些药物鼻黏膜给药时表示出较低的粘膜渗透性,致使药物的吸收受到极大限制。吸收促进剂的使用成为解决这一难题的最有效方法之一。常用的吸收促进剂有胆酸盐类、脂肪酸类、表面活性剂类等,但这些传统的吸收促进剂由于纤毛毒性较大且对鼻黏膜有不同程度的损伤,限制了其在药物制剂中的应用。因此,研究高效安全的新型鼻黏膜吸收促进剂成为解决该问题的关键。

壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基得到的碱性多糖,甲壳素广泛存在于甲壳类动物的贝壳中,是一个相当丰富的可再生资源。壳聚糖具有无毒、无味、耐碱、耐热、耐腐蚀、良好的生物相容性和生物降解性等优点,目前广泛应用于药物载体和组织工程。其可作为鼻腔给药的吸收促进剂,使用安全。但壳聚糖不溶于水和普通的有机溶剂,只能在酸性条件下溶解,这给实际应用带来了诸多不便。因此选择水溶性好、吸收促进作用强的壳聚糖衍生物作为鼻粘膜给药制剂的吸收促进剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是寻找水溶性好、吸收促进效果好、适应性广、使用安全的鼻粘膜吸收促进剂,将其应用于鼻黏膜给药系统,从而提高药物透过鼻黏膜吸收的速率及其吸收量。本发明涉及的新型鼻黏膜吸收促进剂为琥珀酰化壳聚糖。图1是这种新型鼻粘膜吸收促进剂的结构式。

所述的琥珀酰化壳聚糖包括不同分子量(Mw)、不同氨基取代度(DS)的壳聚糖。

所述的琥珀酰化壳聚糖优选平均分子量为20kDa~100kDa,氨基取代度为54.0%~64.2%。

所述的琥珀酰化壳聚糖,在鼻腔给药制剂中的使用浓度为0.1-1.0%,可显著增加亲脂性药物和亲水性药物的鼻粘膜吸收。

所述的琥珀酰化壳聚糖可应用于鼻腔给药制剂。

所述的鼻腔给药制剂,包括鼻腔用溶液剂、混悬剂、乳剂、微球、脂质体、粉末制剂等。

所述的琥珀酰化壳聚糖可应用于各种鼻黏膜给药系统,具体方案为:将该琥珀酰化壳聚糖溶于水,配制质量比为0.1%~1.0%的琥珀酰化壳聚糖溶液,加入药物和其他辅料配制药物溶液。或者先将药物和其他辅料制成适宜剂型,再加入一定量的琥珀酰化壳聚糖,使其在处方中的终浓度为0.1%~1.0%。将制成的溶液应用于鼻腔粘膜表面,使溶液中具有生物活性的物质被鼻粘膜吸收的速度和药物吸收量比未添加吸收促进剂组及添加壳聚糖组明显提高,且对鼻黏膜无损伤,使用安全。在蛙纤毛毒性试验中,浓度为0.1%,氨基取代度为57.0%、60.7%和63.0%的琥珀酰化壳聚糖(Mw=50kDa)的纤毛抑制率(85.94%,85.37%和86.22%)与0.5%同分子量壳聚糖(Mw=50kDa)纤毛抑制率(77.60%)均大于70%,表明两者安全性较好;将其应用于大鼠体内研究,试验结果表明,与0.5%壳聚糖相比,0.1%琥珀酰壳聚糖能够显著提高药物在大鼠体内的吸收量(见表1,图9)。

所述的琥珀酰化壳聚糖对小分子的亲脂性药物和亲水性药物,如分子量小于1000的药物,其鼻黏膜吸收量均超过空白药物溶液,且与壳聚糖相比,其对药物产生鼻粘膜吸收促进作用的有效浓度显著降低,药物吸收量明显提高,且对鼻黏膜无损伤,对鼻内纤毛无抑制作用。

附图说明

图1琥珀酰化壳聚糖的化学结构。

图 2不同时间磷酸川芎嗪对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖(Mw=50kDa)组药物吸收量与0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰壳聚糖(Mw=50kDa)组药物吸收量比较(实施例1)。

图3不同时间异丙嗪对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖(Mw=50kDa)组药物吸收量与0.1%氨基取代度为63.0%的琥珀酰壳聚糖(Mw=50kDa)组药物吸收量(实施例2)。

图4不同时间硝酸异山梨酯对照组药物吸收量。0.1%壳聚糖(Mw=20kDa)组药物吸收量与0.1%氨基取代度为64.2%的琥珀酰壳聚糖(Mw=20kDa)组药物吸收量(实施例3)。

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