[发明专利]大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，特别是大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途。

技术背景

目前临床上用于抗炎的药物主要是经典的抗炎药物，可分为两大类：即非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和甾体类抗炎药(steroidal anti-inflammatorydrugs，SAIDs)。前者因同时抑制COX-1和COX-2，在抗炎的同时较常见胃肠道等不良反应，病人不易耐受；后者因是机体正常时分泌的激素，生理作用广泛，副作用多，也不易被病人接受。因此针对炎症的治疗，研究开发新型药物对临床应用具有非常重要的意义。大黄酸为蒽醌类衍生物的单体，主要分布于蓼科植物中，具有明显的抗炎，抗菌及调节肾功能等作用，近代研究发现大黄酸单体具有广泛的药理作用及低毒性、低成本等特点。

大量分子生物学实验研究更加从作用机制上解释了大黄酸(RH)的明显抗炎作用。IL-12是T细胞及NK细胞的活化因子，在感染性炎症所致脏器损伤中具有重要作用。近期研究表明，RH能抑制内毒素诱生的大鼠巨噬细胞IL-12mRNA过度表达，且能使[Ca²⁺]浓度降低，另有报道，RH对小鼠腹腔巨噬细胞内白三烯C₄、B₄(LTC₄、LTB₄)的生物合成有较强的抑制作用，其IC₅₀分别为0.44、2.78μmol/L，并能提高巨噬细胞内cAMP水平，抑制其花生四烯酸代谢，同时可显著抑制内毒素刺激引起的细胞内钙增加。己经证实，RH对胰激肤释放酶具有较强的抑制作用，其IC₅₀为26.5μg/ml。以上研究说明大黄酸对炎症的预防和治疗具有明显的效果。

深入开发大黄酸极具市场价值，目前临床已经使用的大黄酸的1，8-二乙酰化物(双醋瑞因)治疗骨关节炎。专利公开号：1938258“大黄酸的酯类衍生物以及它们的治疗用途”专利申请主要对该化学物的酯类衍生物进行了报道研究，但大黄酸酯类衍生物存在在生物体内易水解，生物代谢快，体内t_1/2较短等不足。

发明内容

本发明的目的是提供一种大黄酸的醚衍生物及其治疗用途，能够解决大黄酸的酯类衍生物因在生物体内易水解，生物代谢快，体内t_1/2较短影响治疗效果等问题。

大黄酸的醚衍生物：

①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，

其中X₁是H或CH₂R₁，且X₂是H或CH₂R₂，但X₁和X₂不都是H；

②R₁和R₂相同或不同且各自是被R₃取代的C_1-6烷基，或可被R₈任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环；

③R₃是F、CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇；

④R₄、R₅和R₆相同或不同且各自是H或被R₃任选取代的C_1-6烷基，或NR₅R₆是含有一个或多个选自O、NR₈和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2；

⑤R₇是C_1-6烷基；

⑥R₈是如R₃所定义的或是被R₃或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。

大黄酸的醚衍生物：X₁是CH₂R₁且X₂是CH₂R₂。