[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物化合物，更具体地，涉及一类具有新颖化学结构和高效抗肿瘤活性的喜树碱衍生物和它们的制备及应用。

背景技术

癌症肿瘤是目前危害人民生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，全世界癌症每年发病约1600万人，死亡约600万人，已成为仅次于心血管病的人类第二杀手。目前全球上市的抗肿瘤药物总计为七十余种，以每年1-2种新药问世的速度进展。然而我国在抗肿瘤药物研制开发方面还处于初期阶段，由于经济上、供应上的原因，广大肿瘤患者还得不到最先进的药物治疗。因此研制具有自主知识产权的创新型的抗肿瘤药物对于国家的经济建设和健康医疗建设都具有重大意义。

喜树碱(Camptothecin，CPT)是从珙桐科植物喜树中分离的生物碱。其作用靶点是抑制DNA拓扑异构酶I。由于喜树碱选择性差，产生血尿和骨髓抑制限制了应用。经结构改造的半合成喜树碱衍生物提高了选择性，降低毒性，提高了疗效。目前，国内外上市的喜树碱类药物有伊立替康(CPT-11)，拓扑替康(Topotecan)，10羟基喜树碱和2004年上市的贝鲁替康(CKD-602)。已进行期临床研究的有NP-1350(Karenitecin)，吉马替康(Gimatecan)、吉咪替康(Chimmitecan)等。

伊立替康是结构修饰最成功的喜树碱衍生物，具有广谱的抗癌作用，是40年来继5-氟尿嘧啶以后再次用于治疗转移性结直肠癌一线药物，也用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的治疗。拓扑替康是最差的一个，临床前评价对大部分肿瘤作用无效，在临床使用方面也仅用于对化疗最敏的小细胞肺癌，而且缓解时间较短，作用差。

喜树碱是5环生物碱，在C-7、9-12、20位均可进行多种结构修饰改造。在C-7、9位上进行结构修饰可获得高效低毒的化合物，如：伊立替康在C-7位引入乙基；吉马替康在C-7引入(N-叔丁基氧基)甲基肟，该基团具有脂溶性，能透过血脑屏障，吉马替康正在进行治疗脑胶质瘤的临床试验。吉咪替康在C-9位引入丙烯基也有较好的抗瘤作用。但是在9位引入二甲胺基甲基的拓扑替康并没有增加药效和减低毒性，而且较10-OH-CPT毒性增加，只是增加了水溶性。所以在7-9位引入相应的基团能否改善化合物的活性则由引进基团的性质所决定。

本发明的发明人对喜树碱类抗肿瘤药物进行过非常系统的研究，通过长期实验筛选，发现在C-9位上引入肟或其他含杂N原子的烯烃化合物，同时在C-10或C-11位上引入羟基等官能团的衍生物[发明内容中结构式(1)]得到的新结构的化合物具有很好的抗肿瘤活性，其体内抗肿瘤作用有明显提高，是目前选择性最好的喜树碱类新化合物之一.从而显示出这类化合物在抗肿瘤药物开发中的前景。该类化合物在国内外还没有任何报道，属于发明的新结构化合物。

发明内容

本发明是：1.提供一类新的具有抗肿瘤活性喜树碱衍生物，2.该类化合物和它们药物组合物及3.该类化合物和制备组合在治疗肿瘤中的应用。

1.新的喜树碱衍生物基本化学结构如下：

结构式中：

R₁代表：H；C₁-C₁₀的直链，支链或环状烷基；F取代的C₁-C₁₀直链，支链或环状烷基；C₁-C₁₀的直链，支链或环状酰基；F取代的C₁-C₁₀直链，支链或环状酰基；C₆-C₁₈的碳芳香环；C₆-C₁₈的含有卤原子(F，Cl，Br，I)，硝基(NO₂)，羟基(OH)，氨基(NH₂)，氰基(CN)取代基的碳芳香环；含有杂原子(N，O，S)的芳香环。

X代表：O；NH；NR₆；R₆代表：C₁-C₁₀的直链，支链或环状烷基；F取代的C₁-C₁₀直链，支链或环状烷基；C₁-C₁₀的直链，支链或环状酰基；F取代的C₁-C₁₀直链，支链或环状酰基。