[发明专利]整合素阻断剂在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制肿瘤血管生成、具有整合素亲和性和结合能力的一种整合素阻断剂，此阻断剂是一种多肽，该整合素阻断剂多肽可用于实体肿瘤的治疗。

背景技术

血管生成是生殖、生长发育和修复的基础，绝大多数恶性实体肿瘤如卵巢癌、肝癌、宫颈癌和乳腺癌等都是血管依赖性肿瘤。新生血管一方面为肿瘤生长提供营养和氧气，另一方面还是肿瘤转移的重要途径。因此，抑制肿瘤新生血管可以有效抑制肿瘤的发生、发展及转移。

肿瘤新生血管受许多细胞因子调控，其中与肿瘤血管生成相关的重要肿瘤血管内皮细胞分子之一是整合素家族的部分成员。整合素是多种细胞外基质成分的受体，广泛存在于细胞表面，是一个相当大的受体家族。这类受体由一条a链和一条β链组成，在与配体的结合中都起作用，不同的a链和β链的组合决定了配体的特异性。到目前为止，已发现15种a链和9种β链。在肿瘤细胞中，整合素的组分发生了复杂的变化，大体上讲，参与组织结构的整合素数量下降，而与细胞迁移有关的整合素数量上升。整合素a5β1、avβ5、avβ3等都与血管新生和细胞迁移有关，其中avβ3可影响癌变中的几个非常重要的过程。它能与多种细胞外基质的糖蛋白结合，avβ3还能够与金属蛋白酶结合，降解细胞外基质，从而更有利于侵入；另外两个受avβ3影响的过程是细胞凋亡和血管新生，在参与血管新生的毛细血管内皮细胞上，avβ3的表达量也升高。在肿瘤血管内皮细胞中，血管生长因子类与整合素的表达有着密切的关系，如VEGF、FGF都能够上调avβ3的表达。avβ3单克隆抗体能够抑制它的功能，因此能够促进凋亡和抑制血管新生。

目前，国际上开发出的整合素阻断剂已进入II期临床，而我国尚未有相似或同类产品进入市场，非常有必要开发我国自主知识产权的此类药物。ZL200510040378.5高效抑制血管生成多肽及其制备方法和应用，介绍几种整合素抑制剂，其一为整合素阻断剂多肽序列为：Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，该序列包含了整合素配体序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp)和新生血管抑制序列(Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro)，其中整合素配体序列中含有RGD序列(Arg-Gly-Asp)，使该多肽序列可以有效地结合于肿瘤特异性表达的整合素亚型，并且该序列中含有新生血管抑制序列，能够抑制肿瘤新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。先前专利中只是对黑色素瘤做了研究，本发明针对该序列做了进一步研究，发现其对多种肿瘤有治疗作用，增加了其适用症，拓展了其社会价值和经济价值。

发明内容

发明目的

本发明针对序列Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp做了进一步研究，发现其对多种实体肿瘤有治疗作用，增加了其适应症。

技术方案

整合素阻断剂在制备治疗肿瘤药物中的应用，其中所述的整合素阻断剂的序列为Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，其特征在于所述的肿瘤为起源于人的头颈部、甲状腺、胰腺、肺脏、食管、乳腺、肾脏、胆囊、结肠或直肠、卵巢、子宫颈、前列腺、膀胱或睾丸的原发或继发的癌以及肉瘤。

有益效果