[发明专利]苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I所示的苯并咪唑类衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，以及用途。

背景技术

癌症是威胁人类生命的重大疾病之一。据统计，20世纪80年代以后，恶性肿瘤发病人数以年均3％到5％的速度递增，我国每年新增的癌症病人有160万，每年因癌症死亡的病人达130万。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。从天然产物中寻找有抗肿瘤活性的成分，通过结构修饰开发抗肿瘤药物是药物研发的重要手段之一。Combretastatin A-4(CA-4)是1982年Pettit等人从南非Combretum caffrum树干中提取分离出来的顺式二苯乙烯类化合物。CA-4对许多实体肿瘤细胞的细胞毒活性IC50值在10-8-10-10M水平，对多药耐药(MDR)细胞株(如：HL-60R和K-562ADR)也具有很强的细胞毒活性[Int J Cancer，2000，87，838；Anticancer Drugs，2000，11，385]，而且CA-4对增生的上皮细胞有很高的选择性[Expert Opin Ther Targets 2007，11，1443-1457]。

血管阻断剂(Vascular Disrupting Agents，VDA)是近年来出现的一种新作用机制的抗肿瘤药物。秋水仙碱(colchicine)是血管阻断剂(VDA)的代表化合物，但是由于秋水仙碱的有效剂量与最大耐受剂量接近，限制了秋水仙碱作为抗肿瘤药物在临床中的应用[Drug Development Research 2008，69，352-358]。CA-4的抗肿瘤作用机制研究表明，CA-4对微管蛋白上的colchicine结合位点有较高的亲和力(IC50＝2.4±1.4μM)，能利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异，选择性地抑制肿瘤微管蛋白的聚合，改变肿瘤内皮细胞的骨架结构与形态，增强肿瘤血管渗透性，导致肿瘤血管阻塞，降低了肿瘤细胞的血流量，切断了肿瘤生长所需的氧气和营养成分，引起肿瘤血管内皮细胞凋亡以及肿瘤细胞死亡。因此，CA-4被认为是一种肿瘤血管阻断剂(VDA)，靶向性阻断肿瘤血管的血流量，导致肿瘤细胞坏死。

尽管在体外评价中CA-4显示了非常强的抗肿瘤活性和非常广的抗肿瘤谱，但是在体内没有抗肿瘤活性。一方面是由于CA-4的亲脂性强，水溶解度差；另一方面是由于CA-4结构中顺式双键易于异构化为热力学稳定的反式产物，反式异构体没有抗肿瘤活性。为了克服CA-4药代性质差，提高CA-4的水溶解度，药物化学家做了大量的前药研究工作。美国OxiGene公司开发的水溶性前药Combretastatin A4磷酸二钠盐(CA-4P)，已进入III期临床试验研究阶段[Current Pharmaceutical Design 2005，11，1655-1677；J Med Chem 2006，49，3033-3044]。美国Aventis公司对CA-4的B环进行结构改造，成功开发了CA-4的B环类似物AC-7739。AC-7739的前药AVE-8062已经进入II期临床研究[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 1998，8，3371-3374；J Cancer2003，89，1334-1344]。

本发明设计合成了新结构的苯并咪唑类CA-4衍生物，旨在寻找抗肿瘤活性强、药代性质改善的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种新的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐；

本发明的第二发明目的在于提供这种苯并咪唑类衍生物的制备方法；

本发明的第三发明目的在于提供含有苯并咪唑类衍生物的化合物；

本发明的第四发明目的在于提供这种苯并咪唑类衍生物的化合物的用途。

为实现本发明的第一发明目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种新的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，其通式如式I和I’所示及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

X，Y，Z表示CH，N，O，S，C＝O的任何一种可能的组合