[发明专利]一种达菲那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含氧的五元杂环化学技术领域。

背景技术

达菲那新（Darifenacin），化学名为：(S)-2-[1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基]-2,2-二苯基乙酰胺，是由美国辉瑞开发的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，主要用于治疗尿失禁，于2004年12月22日经FDA批准在美国以Enablex商品名上市，其结构式如下：

达菲那新目前的合成文献很多，如美国专利US5096890，欧洲专利EP0388054均采用5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯丙呋喃为关键中间体，其结构式如下：

结合参考文献，如Journal of Medicinal Chemistry, 29(11), 2326-9; 1986，美国专利US5096890，欧洲专利EP0388054此中间体常用合成方法为：以2,3-二氢苯并呋喃为原料，经乙酰化制得5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃，再与吗啉，对甲基苯磺酸，硫反应，然后酸化制得2,3-二氢苯并呋喃-5-乙酸，然后用氢化铝锂还原制得2,3-二氢苯并呋喃-5-乙醇，最后在四氯化碳溶剂下溴化得到目标产物。该工艺存在步骤长，需要经过5步反应，并且需要用到含硫试剂，环境污染严重，还要用到危险且昂贵的氢化铝锂为还原剂，在卤化烃中溴化醇易产生亚磷酯副产物，收率低，需要柱层析提纯后才能进行下一步反应，故成本高，不利于工业化规模生产，其合成路线如下：

发明内容

为了克服现有技术5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯丙呋喃制备方法中需要用到污染严重，危险及昂贵的试剂，收率低，成本高，不宜于实现工业化的缺点，本发明采用的技术方案为，提供了一种新的达菲那新中间体化合物，其具有如下式b结构：

其中R为羰基的保护基，R优选为烷基，芳烃基或烷氧基。所述烷基优选为C₁～C₆直链烷基或C₅～C₈的环状烷烃；所述芳烃基优选为C₆～C₁₂的芳烃基；所述烷氧基优选为C₁～C₆的烷氧基。

同时本发明提供了一种制备上述式b化合物的方法，具体的技术方案如下：由下列的式a化合物在羧基亲核试剂作用下制备得到，

。

其中X为卤素，所述卤素优选为I, Br, Cl.

上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，酰胺类，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，苯，甲苯；所述醇类具体可以为甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类可以为乙酸乙酯；所述酰胺类具体可以为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。另外还可以在所述反应中添加催化剂，如碘化钠，碘化钾等；同时也可在反应体系中加入碱，如，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉等。

上述的制备方法中，所述羧基亲核试剂优选为醋酸钠，醋酸钾，醋酸，叔丁醇钠，叔丁醇钾，环戊基甲酸钠，叔丁基碳酸钠，2-苯基醋酸钠。

上述的制备方法中，式a化合物与乙酰基亲核试剂的摩尔质量比为1：（1～5）；式a化合物与催化剂的摩尔用量比为1：（0.01～0.5）；式a化合物与碱的摩尔质量比为1：（1～6）。

上述的制备方法中，所述的式a化合物可由2，3-二氢苯并呋喃为原料与卤甲基甲酰氯进行反应制备得到或由2，3-二氢苯并呋喃与三氯化铝，乙酰氯进行反应制备得到。具体可参考Organic & Biomolecular Chemistry, 1(13), 2321-2325; 2003或PCT专利WO2008100651中使用的方法。

同时本发明提供的具有下列式b结构的化合物，可以用于制备具有下列式c结构的化合物，

，

具体为式b化合物经催化加氢反应得到所述的式c化合物。

上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，四氢呋喃，乙腈；所述醇类具体可以为甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类可以为乙酸乙酯；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。

上述的制备方法中，所用的催化剂优选为钯，钴，镍；具体可以为钯/碳，钯/硫酸钡，雷尼镍，雷尼钴。