[发明专利]一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂，在该制剂中活性成分可通过鼻腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依从性好，携带及使用方便等优点。

背景技术

法舒地尔[六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮卓，Fasudil]，是日本旭化成株会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。作为一种新型、高效的血管扩张药，法舒地尔可以有效的缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血(SAH)患者的预后，在日本1995年被正式批准进入临床，防止缺血性脑血管痉挛。在中国于2002年上市，用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。

法舒地尔通过抑制多种蛋白激酶发挥作用，如Rho激酶、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、蛋白激酶A、G、C，进一步研究可以推断法舒地尔主要通过Rho激酶而发挥药理作用。由于Rho激酶参与了多种细胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁徙、细胞凋亡等，故法舒地尔通过阻断Rho激酶可以影响多种细胞功能，发挥其广泛的药理作用。

1.抑制钙敏化效应，扩张血管。现已证实，在平滑肌的收缩过程中，肌球蛋白轻链的磷酸化水平是决定平滑肌的收缩程度的一个重要因素，MLC的磷酸化水平受到依赖Ca2+/钙调蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的双重调节。MLCK磷酸化MLC的Ser19位点，引起肌动蛋白-肌球蛋白系统的活化，导致平滑肌的收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步加强，即增加了收缩或调解装置对Ca2+的敏感性，这种现象被称之为“钙敏化”。近年来有关钙敏化机制的研究进展迅速，一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚体G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶介导。法舒地尔通过阻断Rho激酶对MLCP的抑制作用，抑制钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，扩张血管。

2.抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介质的产生，减轻炎症反应。肌动蛋白-肌球蛋白系统不仅参与了平滑肌的收缩，在非肌肉细胞的迁徙和形成改变过程中发挥了重要作用。由于肌动蛋白-肌球蛋白系统受到由Rho激酶介导的钙敏化效应的调节，法舒地尔通过拮抗Rho激酶就可以有效地抑制炎细胞的迁徙和浸润，另外，法舒地尔通过Rho激酶和其他蛋白激酶，可以减少炎症介质的产生，从而减轻炎症反应，发挥组织保护作用。

3.增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，促进一氧化氮(NO)生成eNOS的表达受到Rho激酶的调控。法舒地尔通过拮抗Rho激酶可以增加eNOS的表达，提高eNOS活性及NO的产量，发挥对组织损伤的保护作用。

4.抑制细胞增殖，减轻器官重构。近年来的研究提示，Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此，法舒地尔通过抑制Rho激酶可以有效地抑制细胞增殖，减轻器官重构。

目前上市的法舒地尔盐酸盐的注射液，具有起效快，生物利用度高，治疗用作显著的优点，但是注射液的安全性及机体适用性差由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危险，甚至造成无法挽回的后果。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

喷雾剂是一种不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂；气雾剂是将一种或一种以上药物与适宜抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。为给患者提供一种方便舒适的用药方法，本发明提供一种具有使用方便，易吸收，药效快，依从性好，同时减轻了病人痛苦的药物新制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有法舒地尔的鼻腔喷雾剂或气雾剂。

本发明涉及制剂是经鼻腔粘膜给药的法舒地尔喷雾剂/气雾剂，包括：盐酸法舒地尔、以及选自缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、抗氧化剂PH调节剂等药学上可接受的辅料。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，其中盐酸法舒地尔(以法舒地尔计)的浓度为：50mg/ml～250mg/ml，其中优选浓度为：150mg/ml。PH值为：4.5～7.5。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.05％～5％(w/v)。

本发明的鼻腔喷雾剂或气雾剂，所用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，但不限于此。其含量约为所述制剂的0.7％～5％(w/v)。