[发明专利]治疗白介素-6相关疾病的方法

说明书

本申请是申请日为2004年4月28日、申请号为200480011401.1(国际申请号PCT/JP2004/006211)的同名申请的分案申请。 

发明背景 

1.发明领域

本发明涉及通过将白介素-6拮抗剂(IL-6拮抗剂)，特别是抗白介素-6受体(IL-6R)的抗体(抗-IL-6R抗体)与免疫抑制剂组合，并以高剂量给予抗IL-6R抗体来治疗白介素-6(IL-6)相关疾病的方法。

2.相关背景技术

IL-6是一种细胞因子，也被称为B细胞刺激因子-2(BSF2)或干扰素β2。已经发现IL-6作为分化因子参与B淋巴细胞系细胞的活化(Hirano，T.等，Nature，324：73-76，1986)，并且后来证明IL-6是影响多种细胞功能的多功能细胞因子(Akira，S.等，Adv.in Immunology，54：1-78，1993)。据报道，IL-6诱导T淋巴细胞系细胞成熟(Lotz，M.等，J.Exp.Med.，167：1253-1258，1988)。

IL-6通过细胞上两种类型的蛋白传导其生物活性。一种是IL-6受体，该蛋白是分子量约为80kD的配体结合蛋白，IL-6与它结合(Taga，T.等，J.Exp.Med.，166：967-981，1987；Yamasaki，K.等，Science，241：825-828，1987)。除了贯穿细胞膜并在细胞膜上表达的膜结合类型，IL-6受体也可以是主要包含其胞外区的可溶形式的IL-6受体。

国际公开WO 92/19759描述了多种类型的抗IL-6R抗体，例如：人源化抗IL-6R抗体和嵌合抗IL-6R抗体。WO 96/11020描述了主要成分是IL-6拮抗剂例如抗IL-6R抗体的类风湿性关节炎治疗剂和滑膜细胞生长抑制剂。WO96/12503描述了对由IL-6产生而引起的疾病的治疗，所述疾病例子有浆细胞增 多症、高免疫球蛋白血症、贫血、肾炎、恶病质、类风湿性关节炎、Castleman氏症以及系膜增殖性肾炎。WO 98/42377描述了与敏化的T细胞相关的疾病例如：多发性硬化症、葡萄膜炎、慢性甲状腺炎、迟发性过敏、接触性皮炎以及遗传过敏性皮炎的预防/治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。

WO 98/42377描述了系统性红斑狼疮的治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。WO 99/47170描述了Crohn氏病的治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。WO 00/10607描述了胰腺炎的治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。WO 02/3492描述了银屑病的治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。另外，WO 02/080969描述了幼年型特发性关节炎的治疗剂，其中活性成分是抗IL-6R抗体。

发明概述

如上所述，已经知道其活性成分是抗IL-6R抗体的多种预防或治疗剂。然而，还不知道抗IL-6R抗体与免疫抑制剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)组合在治疗IL-6相关疾病中可获得协同作用，不知道在与抗IL-6R抗体一起治疗类风湿性关节炎时免疫抑制剂，例如氨甲蝶呤(MTX)能降低或预防变态反应，不知道在以抗IL-6抗体治疗类风湿性关节炎时高剂量抗IL-6R抗体能降低或预防变态反应。

因此，本发明提供了治疗IL-6相关疾病的药物组合物，包括白介素-6拮抗剂(IL-6拮抗剂)和免疫抑制剂。

本发明还提供了包括免疫抑制剂的药物组合物，以增强使用IL-6拮抗剂治疗IL-6相关疾病的效果。

本发明还提供了包括免疫抑制剂的药物组合物，以预防或降低用IL-6拮抗剂治疗IL-6相关疾病时的变态反应。

本发明进一步提供了用于高剂量给药的IL-6相关疾病治疗剂，该治疗剂包括IL-6拮抗剂。

本发明进一步提供了包含高剂量IL-6拮抗剂的药物组合物，以预防或降低 IL-6相关疾病治疗中的变态反应。

IL-6拮抗剂优选是抗IL-6R抗体。抗IL-6R抗体优选是抗IL-6R的单克隆抗体。优选，抗IL-6R抗体是抗人IL-6R的单克隆抗体。或者优选，抗IL-6R抗体是抗小鼠IL-6R的单克隆抗体。优选，抗IL-6R抗体是重组型抗体。优选，人抗IL-6R单克隆抗体是例如PM-1抗体。优选，小鼠抗IL-6R单克隆抗体是例如MR16-1抗体。进一步地，抗体可以是抗IL-6R的嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。特别优选抗IL-6R抗体是例如人源化的PM-1抗体。