[发明专利]茚喹诺啉酒石酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于镇痛的κ-阿片受体激动剂茚喹诺啉酒石酸盐的新制备方法。还公开了制备茚喹诺啉酒石酸盐所用到的中间体的制备方法。

背景技术

茚喹诺啉酒石酸盐的化学名为1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐，是发明人前期研究发明的一种高活性和高选择性的κ-阿片受体激动剂。经放射性配体结合实验显示，该化合物对κ-阿片受体具有很高的亲和性和选择性，在小鼠镇痛试验中，显示出较强的镇痛活性(CN1887872A和WO2008009215)，目前正在进行更深入研究。茚喹诺啉酒石酸盐的结构式(I)如下：

专利CN1887872A公开的I的游离碱(茚喹诺啉，II)的制备方法，包括：

其中DCC为二环己基碳二亚胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶，EDCI为1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBT为1-羟基苯并三唑。

其中中间体IV的制备方法如下：

专利CN1887872A公开的由化合物III和IV经缩合制备II的方法存在以下缺点，如缩合产率低，缩合剂昂贵，产生的副产物不易除去，增加后处理难度。关键中间体IV的合成路线长，且用到剧毒试剂氰化钾，劳动保护要求高，对环境危害大。因此，有必要寻找效率高，毒性低，环境污染小的合成方法。

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应原料易得、后处理方便、收率较高、产品质量稳定、环境友好的茚喹诺啉制备方法。

目标化合物(I)的制备，本发明采用如下方法：

1-(四氢吡咯-1-甲基)-四氢异喹啉(III)与6-氯-2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸(IV)，以氯化亚砜为缩合剂、三乙胺为缚酸剂，DMAP为催化剂条件下制得II。优选在-15℃至45℃温度条件下，反应45分钟至4小时。还优选将反应所得产品再经柱层析纯化。反应溶剂优选自甲苯、二氯甲烷或乙腈中的一种或者两种的混合溶剂。更优选甲苯。

制得的化合物II再与酒石酸成盐，即得目标化合物茚喹诺啉酒石酸盐(I)。这一步反应溶剂优选自丙酮、异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或者两种的混合溶剂。更优选丙酮。

上述制备过程的反应式如下：

由化合物III和IV制备II时，III与IV以及氯化亚砜的投料摩尔比优选1∶0.8～1.2∶1.1～2.5。优选1∶1∶1.5。

由化合物III和IV制备II时，反应温度优选-25℃～55℃。更优选-10℃～0℃。

由化合物III和IV制备II时，IV的投入方式用固体分批加入或混悬在溶媒中滴加入。优选混悬在溶媒中滴加入。

用本发明的上述制备方法制备时，其中中间体II的收率较专利WO2008009215A1报道的收率高约20％。

本发明还公开了中间体化合物IV的制备方法，包括以3-氯苯胺(VIII)为原料，先经重氮化，再与马来酸酐缩合，即得3-氯苯丁二酸(VII)，经氯化亚砜或三氯化磷反应制得酰氯，再在三氯化铝催化下环合得到中间体(IV)。

反应式如下：

其中氯化剂是氯化亚砜或三氯化磷；溶剂A是二氯甲烷、氯仿或硝基苯。

由VIII制备IX时，VIII∶亚硝酸钠∶氟硼酸的投料摩尔比优选1∶1～1.2∶1.1～2.5。更优选优选1∶1∶2。

由化合物VIII制备IX时，滴加亚硝酸钠的温度优选-25℃～25℃。更优选0℃～5℃。

由IX制备VII时，优选用三氯化钛或三氯化铝作催化剂。

其中氯化剂优选氯化亚砜。溶剂A更优选二氯甲烷。

由化合物VII制备IV时，VII与氯化剂、三氯化铝的摩尔比优选1∶1.2～5∶1.2～3。更优选1∶3.5∶2。

上述中间体IV的制备方法与WO2008009215A1的方法相比，本合成路线具有反应原料易得、后处理方便、收率较高等优点，同时避免了剧毒试剂氰化钾的使用，更符合绿色化学的要求。

具体实施方式

实施例1

3-氯重氮苯氟硼酸盐(IX)的合成