[发明专利]一种银杏酮酯分散片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种银杏酮酯分散片的制备方法。

背景技术

目前心脑血管疾病是当今世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病跃居为世界第一。随着居民生活水平的改善和提高，我国的心血管病患者发病年龄呈总体下降趋势，三四十岁的中青年人也会成为心脑血管疾病的患者。心脑血管疾病的高发病率已经严重影响了中国居民整体健康水平，因此疗效确切，副作用小的中成药，特别是银杏提取物制剂成为当今医药界追逐的热点。

银杏酮酯属于第五代银杏叶提取物，有效成分总黄酮含量在44％以上，其中黄酮苷在24％以上，总银杏内酯在6％以上，有害成分银杏酸控制在5ppm以下，其疗效确切，效果稳定和不良反应低，近年来陆续有银杏酮酯制剂获得批准，为广大心血管患者带来了福音。但是由于银杏酮酯内主要成分银杏黄酮和银杏内酯水溶性均很低，故一般为了提高其生物利用度，增加疗效，将其制备成易于分散或者吸收的剂型，如滴丸、分散片、颗粒剂等。希望通过加速分散，提高吸收。但是相对于化学药，单纯的依靠剂型来改善中药银杏酮酯生物等效性和疗效的方法效果并不令人十分满意。

CN200610076885.9公开了一种用于治疗心脑血管疾病的以银杏萜内酯为主要活性成分的干混悬剂及其制备方法。将银杏萜内酯微粉化为10μm后，再与其他辅料混合制成干混悬剂，达到颗粒细腻、口感良好。起效迅速的特点。

CN200710020096.8公开了一种高生物利用度的银杏内酯类药物的口服制剂及其制备。其特征在于：它将由活性成分银杏内酯，采用气流粉碎机粉碎至粒度5～10μm之间，然后与辅料混合，制备为胶囊或者片剂。

上述两篇专利提出通过微粉化技术，提及将活性成分(银杏萜类内酯)经微粉化处理，加速药物吸收速度，提高了活性成分的口服生物利用度，充分发挥了制剂的药效。然而，银杏内酯只对银杏提取物中的银杏内酯进行了微粉化处理，而忽略了银杏提取物中的黄酮类和其他成分的处理。理论上，银杏叶提取物中的黄酮类和内酯类成分以及部分未知成分均是产生疗效的重要因素，单纯的取其一，并不一定获得满意的疗效，而且违背了中国传统中药的多元用药的理念和“君臣佐使”的配方基本原则。

其次，上述的专利和其他相关的技术文献中均未提及对活性成分微粉化后的粉体学参数指标，也未进行深入研究。没有考虑到银杏酮酯作为一种中药提取物，微粉化后在实际规模化生产时，制成制剂在工艺上所会遇到上述的技术难题。

由于中药提取物的源于植物特殊性质，其中不可避免的含有多糖、果胶、鞣质等物质，因此在进入规模化生产的试制过程中，会产生诸多问题。采用传统湿法制粒制备时，微粉化后的银杏酮酯往往会在制粒过程中，与润湿剂结合，容易产生粘且硬的小颗粒，压片后易产生较明显的色斑，影响外观。此外，粘性硬颗粒在制粒过程中，会粘附在筛网上，导致过筛不畅，影响工作效率和浪费能耗，成为整个生产过程的“瓶颈”。导致产品质量不稳定，特别是分散片的重要指标-分散均匀性难以得到保证。若摒弃传统的湿法制粒工艺，采用国际上逐步发展流行的粉末直接压片，可以从一定程度上解决制粒干燥过程对产品质量的影响，但是也会带来如下的技术缺陷。

从物理化学的理论可知，物质经微粉化后，粒度变小，比表面积显著增加，表面能很高，因而有强烈的吸附作用而达到稳定的趋向。因此，微粉化后的银杏酮酯(或银杏内酯)，若不经过适宜的技术处理，使其处于单分散状态，将对后续的制剂工艺和生产带来不便，甚至影响最终产品的质量。

首先，微粉化后的银杏酮酯微粉，会静电吸附在制药设备的器壁上，或者吸附在运输中间体的包材容器上，导致药物含量的损失和中间体粉末均匀性不佳，最终产品药效的下降。其次，这种极细的粉体，在设备的运行中的机械震动影响下，特别是在压片过程中，由于压片的冲压产生的有规律性震动，部分银杏酮酯微粉体会与其他药物赋形剂分离，使较细的银杏酮酯微粉体不断的往下沉积，使得压制出来的制剂含量不均匀，无法保证产品的质量均一，甚至出现不合格的批次。

因此，我们需要一种能够克服上述缺陷银杏酮酯分散片的和制备方法，一方面，解决水溶性不佳的银杏黄酮类和萜类内酯的生物利用度；另一方面，能解决微粉化后银杏酮酯粉体聚集的问题，使处方和工艺适合规模化生产。使得银杏酮酯分散片达到安全有效，质量可控，易于产业化的目的。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处提供一种工艺高效便捷，质量可控，适合产业化的银杏酮酯分散片的制备方法。

本发明的目的是通过以下方式实现的：