[发明专利]一种地诺孕素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种地诺孕素制备方法。

背景技术

地诺孕素是一种强力孕激素，其具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，并且兼具独特的药效学和药动学性质，其结构式如下：

地诺孕素与乙炔雌二醇的复方作为口服避孕药，于1995年在德国上市，其效果高且可靠，出血等不良反应低，耐受性相当好，已成为德国市场上最畅销的复方口服避孕药。地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复合片由德国Schering AG公司于2002年上市，是第一个连续的用于治疗绝经后妇女的激素替代药物，效果显著。

现有技术中，已公开了一些地诺孕素的制备方法。《医药工业》(1985，19(9)，15-28)公开了一种地诺孕素制备方法，具体步骤为：

该方法以式1化合物为起始原料，与吡啶过溴化物反应得式2化合物雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮，然后与盐酸/甲醇溶液反应，对式2化合物的3-羰基进行保护，得式3化合物，后经过17-环氧化，氰化钾开环得到式5化合物，最后去保护得到地诺孕素。本合成过程使用到了剧毒的氰化钾，并且在进行17-环氧化反应中，使用到强碱，由于保护基二甲氧基缩酮对强碱耐受性差，导致17-环氧化反应产率很低。

US4167517公开了一种地诺孕素的制备方法，具体为：

该方法由式6化合物雌酚酮-3-甲醚经还原得式7化合物，再经过17环氧化，氰化钾开环，去保护后得到式10化合物，后经与吡啶过溴化物反应得地诺孕素。该制备方法产率低，且使用了剧毒的氰化钾，同样存在保护基二甲氧基缩酮对强碱耐受性差，导致17-环氧化反应产率很低。

EP0776904公开了一种地诺孕素的制备方法，具体为：

该反应以式2化合物为起始原料，乙二醇与原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸作用下，对3-羰基进行保护，经过17-环氧化，氰化钾开环，去保护得地诺孕素。该反应进行3-羰基保护比较成功。该反应存在的问题为，在引入17-氰甲基时，采用的经过17-环氧化，氰化钾开环的路线，仍使用了剧毒的氰化钾。

因此，寻找一种收率高、操作简便、环境友好的地诺孕素制备方法，是亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种地诺孕素的制备方法。

作为本发明的技术方案，一种地诺孕素的制备方法，非亲核的烷氨基碱做催化剂，式12化合物在有机溶剂中与乙腈反应得式14化合物；式14化合物脱R基，即得地诺孕素，其中式12化合物、式14化合物结构式如下：

所述R基代表结构式中羰基C＝0保护后的缩酮形式，R基选自下列取代基的任一种：

其中，括号中的碳为羰基碳，n＝2或3，R’为1～5个碳的烷基。

具体合成路线如下：

R基的定义如上。

催化剂非亲核的烷氨基碱优选二异丙基氨基锂或六甲基二硅烷氨基锂的任一种。催化剂与式12化合物的摩尔比例为1～6∶1，优选的摩尔比例为6∶1。有机溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种。

作为本发明的原料，式12化合物可以通过式2化合物(雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮)与羰基保护剂在有机溶剂中反应，羰基保护剂对式2化合物的3-酮进行保护制得。所述的羰基保护剂，可以选自下列化合物的任一种：

所述n、R’的定义同上。具体的，羰基保护剂中n、R’的选择取决于式12化合物中R基的选择。这些羰基保护剂均为现有技术的已知化合物，例如，乙二醇、羟基乙二硫醇，乙硫醇，乙二硫醇等均可在市场上购得。式2化合物也为已知化合物，例如可以通过《医药工业》(1985，19(9)，15-28)记载的方法制得。此步骤中的有机溶剂，可选甲醇，四氢呋喃，环己烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二氧六环，异丙醚等。

作为本发明的优选，式12化合物优选当R为且n＝2，结构式如下：

当式12化合物做前述优选时，式12化合物可通过以下方法制得：式2化合物(雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮)与乙二醇在有机溶剂中反应，对雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的3-酮保护制得，具体反应式如下：