[发明专利]一种二肽衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种二肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)对C12～C18的饱和直链羧酸进行酰氯化，制备得到酰氯化产物R-COCl，其中，R为C11～C17的饱和直链烷基；

(2) 将步骤(1)所得酰氯化产物R-COCl与氨基酸反应生成肽键，得到中间产物A，所述中间产物A的结构式通式为：

，式中，R₁为氨基酸侧链；

(3) 将氨基酸溶解在甲醇中，在冰盐浴条件下缓慢加入氯化亚砜，制备氨基酸盐酸盐，所述氨基酸盐酸盐的通式为：

；式中，R₂为氨基酸侧链；

步骤(2)和(3)中所述氨基酸分别独立选自：L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-亮氨酸或D-亮氨酸；

(4) 以步骤(2)所得中间产物A和步骤(3)所得氨基酸盐酸盐为反应物，使中间产物A的羧基与氨基酸的盐酸盐的氨基反应生成肽键，得到中间产物B，所述中间产物B的结构式通式为：

；

(5) 加入氢氧化钠，在强碱性条件下，脱去所述中间产物B的甲氧基，然后调节pH至2～3，得到二肽衍生物，所述二肽衍生物的结构式为：  。

2.根据权利要求1所述二肽衍生物的制备方法，其特征在于，还包括将二肽衍生物制备成钠盐的步骤，二肽衍生物钠盐的结构式通式为：。

3.根据权利要求1所述二肽衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酰氯化的过程为：向羧酸中缓慢加入过量的氯化亚砜，加热至50～70℃，搅拌反应2～4小时，然后回流2～4小时，常压蒸馏除去过量的氯化亚砜，减压蒸馏得到酰氯化产物。

4.根据权利要求1所述二肽衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：以氨基酸的物质的量为1标准份，将1份氨基酸和0.9～1.1份氢氧化钠溶解在水和丙酮的混合溶剂中，其中水和丙酮的体积比为1∶2；在冰浴条件下分别加入0.9～1.1份步骤(1)所得酰氯化产物和0.9～1.1份氢氧化钠，室温搅拌至少1小时，然后调节pH至3.0以下，用氯仿萃取有机层后进行水洗，去除未反应的氨基酸，然后干燥有机层，过滤，旋转蒸发得到白色固体，再用甲苯进行重结晶，得到得到中间产物A。

5.根据权利要求1所述二肽衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为：以中间产物A的物质的量为1份标准分，将1份中间产物A溶于四氢呋喃，在冰浴条件下加入0.9～1.1份N,N-二环己基碳二亚胺和0.09～0.11份的4-二甲氨基吡啶，搅拌1小时以上，得到溶液M；0.9～1.1份的步骤(3)所得氨基酸的盐酸盐溶于四氢呋喃中，加入0.9～1.1份三乙胺，加热搅拌溶解，得到溶液N；将溶液N加入溶液M，然后冰浴下搅拌2～4h，室温下搅拌3～6h，然后在30～60℃反应1～4d，50～70℃反应1～5h；加入冰醋酸破坏N,N-二环己基碳二亚胺，趁热过滤，滤液在冰水浴下析出固体，将收集的固体用乙醇重结晶提纯，得到中间产物B。