[发明专利]含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪口服片剂。

背景技术

坎地沙坦酯是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该类药物选择性地阻断AngII在循环和组织中的作用，降压效果显著、作用时间长久。其化合物结构和合成方法已在EP 0459136中公开，其结构式如下：

氢氯噻嗪是一种口服的，适用于轻、中度高血压、尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗的噻嗪类利尿剂，其化学名称为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，具有如下的结构式：

氢氯噻嗪在同坎地沙坦酯联合治疗高血压中已显示出更好的协同治疗作用。

坎地沙坦酯在压片过程中由于受压或摩擦易发生晶型紊乱，导致在制备、存储过程以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量的升高，因此有必要在制备坎地沙坦酯片时加入适当的稳定剂以保证其稳定。

专利EP0546358和EP1468683公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物。所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它们的熔点大约在20℃到90℃之间。低熔点油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而熔化，熔化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间，以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦，使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小，从而提高产品的稳定性。该技术方案存在的主要不足在于：由于处方中使用了含有低熔点的油性物质如聚乙二醇作稳定剂，在压片过程中由于物料受压发热易使聚乙二醇熔化而产生粘冲现象，易发生片面不合格等质量问题，且当加入低熔点油性物质以提高固体剂型的稳定性时，固体制剂的崩解度将降低，坎地沙坦从固体制剂中的溶出特性明显降低。

另外，坎地沙坦酯为难溶于水的药物，为提高难溶性药物的生物利用度，通常做法是提高该类药物的溶出特性。专利EP2058010公开了一种含有坎地沙坦酯、低熔点油性物质和低粘度粘合剂的固体药物组合物。该药物组合物同样使用油性物质做稳定剂，为了减小油性物质阻碍坎地沙坦酯溶出行为的作用，该方案通过加入低粘度的粘合剂以提高药物的溶出特性。该组合物中的坎地沙坦酯虽然具有较好的溶出行为，但是低熔点油性物质的使用是必不可少的，在生产过程中同样存在粘冲等工艺上的问题，不利于商业化生产

提高难溶性药物溶解度的常规方法是降低难溶性药物的粒径，如专利CN101132770公开的坎地沙坦酯制剂，其中坎地沙坦酯颗粒的有效平均颗粒尺寸小于2μm，由于采用了更细粒径的坎地沙坦酯，该制剂与常规坎地沙坦酯制剂比较具有更快的溶出行为。但是细粒径的坎地沙坦酯是很难制备的，常规得到更细粒径药物的方法是对药物进行粉碎，在已公开的合成工艺中制备得到的坎地沙坦酯粒径通常D_(V，0.9)在20μm以上，为得到更细的坎地沙坦酯原料，只能将坎地沙坦酯进行粉碎，在粉碎过程中坎地沙坦酯原料也会受到挤压或摩擦，坎地沙坦酯的性质得不到保证，使用粉碎后的坎地沙坦酯制备得到的口服固体片剂稳定性会大幅下降。

另外氢氯噻嗪作为难溶性药物，具有一定的疏水性，当其同坎地沙坦酯联合制成片剂时，由于其疏水作用会进一步使得坎地沙坦酯溶出减慢，这也是目前市场上坎地沙坦酯氢氯噻嗪片中坎地沙坦酯溶出普遍偏慢的原因之一。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂片面美观，质量合格，坎地沙坦酯具有良好的稳定性和溶出行为，且在生产过程中不存在粘冲等工艺问题，有利于商业化生产。

发明内容

发明人研究发现，在制备坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂时，当控制坎地沙坦酯粒径D_(V，0.9)在20μm～100μm范围内，并且使用甘油做稳定剂时，所得到的产品具有片面美观、质量稳定、坎地沙坦酯具有良好溶出行为等特点。

因此本发明首先提供了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，含有：

其中，稳定剂为甘油，且所用的坎地沙坦酯的粒径D_(V，0.9)为20μm～100μm。