[发明专利]一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，更具体讲，本发明涉及合成L-甲状腺素钠方法中关键的氧化偶联反应的改进。

背景技术

L-甲状腺素是一种重要的激素，用于治疗甲状腺功能衰退、呆小病、粘液瘤、甲状腺瘤及肥胖病等人类疾病。早期是由动物甲状腺体提取L-甲状腺素，但是所得产品纯度低、光学纯度比较差，而且产量受到动物甲状腺体来源限制。现在主要采用化学合成方法。目前大多采用以L－酪氨酸为原料经碘代、N－酰化、酯化、氧化偶联反应、水解反应得到L-甲状腺素，再成盐制得L-甲状腺素钠钠。影响该方法产品收率及产品纯度的关键是氧化偶联反应。现有技术中采用硫酸锰作为氧化偶联反应的催化剂，但是，氧化偶联反应的收率较低（文献报道为42％），文献报导的最终总收率仅为11.3%。因此，影响了产品成本。

发明内容

本发明的目的是:提供一种可以提高氧化偶联反应产物收率和纯度，进而可以降低产品成本的改进的合成L-甲状腺素钠的方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，它是以L－酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N－酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L－甲状腺素，成盐后制得L－甲状腺素钠，其改进点在于，所述氧化偶联反应是以酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯为起始物，以氯化锰或硝酸锰为催化剂，硼酸为助催化剂，乙醇为溶剂，反应液在pH值为8～9、温度为40～50℃，通氧气进行常压氧化偶联反应至少80h制得N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯；

所述氧化偶联反应中，催化剂氯化锰或硝酸锰分两次加入，第一次加入量至少为催化剂总质量的60％，所用催化剂总质量与N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0.008～0.012；

所述氧化偶联反应中，所用溶剂乙醇与N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为3～10；

所述氧化偶联反应中，所用助催化剂硼酸与N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0.010～0.020。

上述方法以L-酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N－酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L－甲状腺素，成盐后制得L-甲状腺素钠的具体操作如下：

①碘代反应

在反应容器内，依次加入L-酪氨酸、浓盐酸和水，搅拌下加热溶解，反应体系的温度至少达到63℃后，滴加氯化碘的乙酸溶液进行碘代反应，滴加完毕，65～70℃至少保温3h后，制得含3，5-二碘－L-酪氨酸的反应液，冷却后，加入亚硫酸钠溶液以便除去反应生成的单质碘，直至淀粉-碘化钾试纸不变色即可停止加入亚硫酸钠溶液，然后，反应容器置于冰浴中，用 NaOH水溶液调节含3，5-二碘－L-酪氨酸的反应液pH值为5，抽滤、水洗，将所得淡红色固体置真空干燥器内，干燥后即为碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；

②N－酰化反应

在反应容器内，加入按步骤①方法制得的碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸和NaOH水溶液,搅拌使3，5-二碘－L-酪氨酸溶解，反应容器置于冰浴中，边搅拌反应液，边滴加乙酸酐，滴加完毕，控制反应液温度＜10℃，加入NaOH水溶液调节pH值为5，搅拌0.5～1h后，再加入水至溶液澄清，用盐酸调pH值为 1后，逐渐加水直至使N－酰化反应产物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸完全析出，抽滤，烘干即为N－酰化反应产物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；

③酯化反应

在反应容器内，加入按步骤②方法制得的N－酰化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸、氯仿、无水乙醇和对甲苯磺酸，搅拌下，加热回流进行酯化反应，同时用分水器分离酯化反应生成的水，待水脱尽后，停止酯化反应，然后冷却、过滤，滤液用NaHCO₃溶液洗涤后，搅拌滤液析出酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，过滤，滤饼用温水洗涤，烘干得到白色固体即为酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；

④氧化偶联反应