[发明专利]CDK14基因及其表达产物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种基因的应用，特别是涉及一种CDK14基因及其表达产物的应用。

背景技术

蛋白激酶是由人类基因组中最大的一类基因所编码，其作用是通过将磷酸基团转移至底物蛋白上，来调控各种蛋白的活性、信号转导通路及细胞生物学过程，人类基因群编码超过57个激酶家族之中的518种蛋白激酶。大约有55％已知的原癌基因编码蛋白激酶，其余多数的原癌基因则编码可激活蛋白质激酶或被激酶磷酸化的特异蛋白。所有蛋白激酶参与细胞信号通路，参与心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎和其它免疫紊乱、神经系统如老年性痴呆症，阿默海茨症AD等发病机制，现已发与超过400种人类疾病与蛋白激酶相关。美国FDA的制药和生物技术公司中有四分之一的药物研究开发方案集中在研发新的蛋白激酶抑制剂，这些药物应用于治疗包括肿瘤、炎症、心力衰竭、糖尿病和神经系统疾病，超过60种的蛋白激酶抑制剂正在临床试验之中，其中许多已开发上市，如诺华(Novartis)的阿利斯康(AstraZeneca)的施贵宝的(Genentech and OSIPharmaceuticals)，拜尔的(Bayer)，辉瑞的(Pfzer)、(Bristol-Myers Squibb)，和葛兰素史克的(GlaxoSmithKline)，制药公司清楚地认识到蛋白激酶抑制剂的重要性，已成为药物研发的热点。

肝癌严重威胁着我国人民的生命健康。肝癌的诊断，尤其早期诊断是临床诊疗和预后的关键。目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP(甲胎蛋白)为主，呈现如下特点：60％以上的肝癌病例血清AFP>400μg/L；目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。AFP是目前全球应用最为广泛的肝癌肿瘤标志物，已经应用了数十年，其敏感性为40％～65％，特异性为76％～96％，如此的敏感性和特异性均不令人满意。因此，发现灵敏度和特异性高的新的肿瘤标志物将是提高肝癌早期诊断水平的关键。除AFP外，近年来用于肝癌检测的其他血清标志物还包括：甲胎蛋白异质体、γ-谷氨酰转肽酶同工酶II(GGT-II)、碱性磷酸酶同工酶I、醛缩酶同工酶A(ALD-A)、岩藻糖苷酶(AFU)、抗胰蛋白酶I、异常凝血酶原、铁蛋白与酸性铁蛋白等。AFP异质体和异常凝血酶原的应用提高了肝癌患者的检出率，但早期诊断和指导个性化治疗的分子分型诊断仍是我们面临的极大挑战。一般认为以下四类生物分子常作为原发性肝癌标志物：①癌胚和糖蛋白抗原；②酶和同工酶；③细胞因子；④基因。

肝癌的治疗在过去20年来已取得很大的进展，外科手术切除及肝脏移植属于“根治性”治疗，仍是肝癌治疗的首要选择。随着肝癌早期诊断水平的提高及肿瘤治疗生物学概念的改变，肿瘤局部非手术治疗在肝癌治疗中的地位日益提高。经导管动脉内化疗栓塞(TACE)已成为不能切除肝癌治疗的首选方法，是中晚期肝癌治疗的重要手段。该方法可使90％以上的肝癌患者受益，但总体疗效有待提高。此外，经皮肝穿刺瘤内无水乙醇治疗(PEI)也是较常用的局部化疗方法，对癌直径<3cm的肝癌及门静脉癌栓的治疗有一定价值。但目前肝癌的化疗药物基本沿用其他肿瘤的治疗药物，针对性差，疗效不佳，因此，迫切需要寻找新的作用靶点，研究和开发肝癌特异的新药物，提高化疗的特异性和有效性。近几年来随着对肝癌基础研究的深入，生物治疗在肝癌的综合治疗中取得了较大进展，成了继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四大疗法，如免疫治疗、基因治疗，包括抗血管生成、自杀基因治疗、肿瘤疫苗治疗、siRNA技术等。但许多生物治疗的临床疗效仍不十分满意，且绝大多数还处在实验研究阶段，相关的关键理论和实验技术仍需进一步研究和发展。

CDK14是细胞周期素依赖性激酶家族成员，细胞周期素依赖性激酶(CDKs)是真核细胞中关键的细胞周期调控者，他们的活性被与之结合的细胞周期素控制。CDK14(又名PFTK1)与细胞周期素依赖性激酶家族，同源性有限，它能与何种细胞周期素结合、生物学功能不详。近来有报道指出在哺乳动物细胞中CDK14特异性地与cyclin D3(CCND3)、细胞周期抑制因子p21^cip1结合形成三体复合物【Shu F，Lv S，Qin Y，Ma X，Wang X，Peng X，Luo Y，Xu BE，Sun X，Wu J.Functional characterization of human PFTK1 as a cyclin-dependentkinase.Proc Natl Acad Sci USA.2007May 29；104(22)：9248-53】，因此，有进一步研究的价值。

发明内容