[发明专利]一种羽苔素纳米结晶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种羽苔素纳米结晶制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

近年来真菌感染发病率逐年上升，主要原因包括广谱抗生素的滥用、H IV感染、癌症化疗和器官移植引起的免疫抑制等。特别是持续性免疫缺陷患者，真菌感染率很高。由于唑类药物尤其是氟康唑(FCZ)的疗程确切，耐受性好，因而在临床上广泛应用。但随着氟康唑大剂量、长疗效使用，使白色念珠菌和非白色念珠菌感染的耐药率明显上升，临床治疗失败日趋增多。因此，新型有效的抗真菌药物的研究和开发应用十分重要。

羽苔素是一种新型的双联苄类化合物，是由苔藓植物中提取分离得到的一系列天然植物酚类化合物之一，分子式：C₂₈H₂₄O₄，结构式如图1所示。应用薄层色谱生物自显影技术进行的活性筛选实验证实，羽苔素具有抗白色念珠菌活性。

经查阅文献，采用羽苔素具有中等的抗真菌活性，与氟康唑合用对耐药菌株表现出协同的抗真菌活性，提示羽苔素有较好的抗真菌作用并有逆转氟康唑耐药的潜力。生物活性筛选实验结果表明，其在抗真菌和抗肿瘤方面表现出很高的生物活性。但由于羽苔素水溶性差，制成的注射液效果不佳，限制了临床应用，因此必须要开发羽苔素的新剂型。

羽苔素几乎不溶于水的性质使其制剂体外溶出差，导致该药口服生物利用度低。羽苔素为一种新化合物，而且由于其水溶性低，目前还没有使用或研究的制剂。CN 200410036045.0公开了一种联苄类化合物羽苔素及其提取分离方法与应用，是目前有关羽苔素的唯一专利，还未出现制剂方面的专利。羽苔素作为一种有效使用的药物，临床需要一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单的有利于患者使用的制剂。

纳米结晶(nanocrystals)：近年来由组合化学等筛选制备的活性化学实体的数量稳定增加，但大部分为疏水性化合物。据统计，目前通过高通量筛选得到的药物中有40％难溶于水，而这种情况在通过直接合成法得到的药物中达到60％。难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如使用混合溶剂、采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。直到1994年由Müller等首次报道的纳米结晶避免了上述方法的弊端，存在明显优势。

纳米结晶是利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于1μm，一般在100～500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米结晶能提高制剂中的载药量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。

纳米结晶的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、沉淀法、高压均质法、乳化法和微乳法等。其中使用最多的为高压均质法，均质操作，可以采用搅拌、超声波、静态混合器、胶体磨、高压均质机等设备实现。但所有这些设备中，效果最好的高压均质机，其均质后颗粒，也只能达到0.5微米左右。近年国外研制出一种微射流均质技术(如图2所示)，其均质结果可以达到0.1微米左右。

原料进入设备后，高压泵即将其加压至0.36-160MPa的高压状态，然后原料进入一个精密加工而成的微细通道内。在通道内原料的流速被增加到460米/秒的极高速度，继而原料被引入到一个反应室内。在这里，原料首先被分成两股或更多股的细流，形成以层流状态流动的高速流体，并立即进入反应室的冲击区内形成极为强烈的垂直对撞。就在这百万之一秒内完成的对撞过程中释放出其本身的大部分能量，产生90％的压力差。这样，就在这个冲击区内，被处理物料内部产生了巨大的空化作用，并同时发生液体之间的剪切和相互撞击作用而使液体颗粒高度破碎，实现了物料的均质乳化作用。实验证明，用微射流均质设备所制备出的产品，不但其平均粒径小，节省活化剂或稳定剂的用量，而且产品粒径的均一性，分散性都非常好。