[发明专利]氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法。

背景技术

氯法拉滨；英文名称：Clofarabine。是美国FDA批准核苷酸类似物。可用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)。氯法拉滨是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。现有技术：中国医药工业杂志2006，37（8）：508-510，公开了一种氯法拉滨的合成方法，见图2；此后化工时刊2010，24（8）:36-38，也公开了一种氯法拉滨的合成方法，见图3。

以上两种合成方法的缺陷在于第一步反应使用二氯甲烷作为溶剂时，通入无水气体HCl或HBr进行卤化，但无水气体HCl和HBr均难溶于二氯甲烷，需要循环通气，反应操作繁琐，无法定量和控制反应进程，反应难以控制；另这些气体对设备腐蚀严重。在氟化反应过程中，上述两种方法都需要分两步反应完成，试剂磺酰氯的腐蚀性极强，而且有较大毒性的，反应需要绝对无水操作，操作难度大。所报道的总收率分别约为5 %~10%，这些工艺不适合工业化生产。。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法，该方法使反应操作更加简便，反应易于控制，缩短反应时间，降低了工业化生产的成本，提高了反应的收率，使其更适合工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实施的：

一种氯法拉滨的合成方法包括以下步骤，见图1：

1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；

2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；

3）化合物Ⅲ与溴化氢进行溴化反应，生成化合物Ⅳ；

4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；

5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨；

所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中的氟化剂和三乙胺的用量摩尔比为：1:1~2，最佳为1:2，所述步骤4）中的ROM中的R为C1~C4的烷基，M为K、Na、Li。

所述步骤1）中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，其用量与原料的用量摩尔比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1-20小时。

所述步骤1）中的水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为３~８小时。

所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量比为1：1~3，所述步骤2）的反应温度为30~60℃，反应时间10~40小时。

所述步骤3）的化合物Ⅲ与溴化氢的用量比范围为1：1~5，反应温度为10~50℃，反应时间为20-40小时。

所述步骤4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌的摩尔比为1:1, 化合物Ⅳ与ＲＯＭ的用量比为1:1~5；所述缩合反应温度为10~70℃，反应时间为20-30小时。

所述合成方法产生具有式Ⅱ化学结构的中间体：，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。

中间体Ⅱ制备方法的步骤包括：化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成中间体Ⅱ；所述强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼，所述重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1-20小时；所述水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为３~８小时。

所述合成方法产生具有式Ⅲ化学结构的中间体：  ，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。

中间体Ⅲ制备方法的步骤包括：化合物Ⅱ在甲苯中与氟化剂进行氟化反应，生成中间体Ⅲ；所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺·三（氟化氢），全氟丁基磺酰氟和三乙胺·三(氟化氢)的用量比为1：1～3，最佳为1:2，所述氟化剂与三乙胺的用量比为：1:1～2,最佳为1:2， 氟化反应的温度为30~60℃，反应时间10～40小时。