[发明专利]异吲哚-1,3二酮衍生物作为RSK2抑制剂的合成与应用

说明书

技术领域

本发明涉及到异吲哚二酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，即2-取代-异吲哚-1，3二酮类化合物在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。该类化合物具有较强的抑制核醣体S6激酶2(RSK2)活性，因而具有潜在的治疗肿瘤及相关疾病的用途。

背景技术

肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，其中恶性肿瘤又称癌症。每年全世界有百万人死于癌症，占死亡人数的12％；据08年卫生部统计报告，我国近年癌症死亡人数年均150万，占死亡人数的25％，且有逐年增加的趋势。继心脑血管疾病之后，癌症已成为威胁我国人口健康的第二大疾病。

目前，临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒性类药物，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期的调节、血管生成等各种基本生命过程正逐步被阐明。以某些与肿瘤细胞增生相关的信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。蛋白激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50％的原癌基因及其产物都具有蛋白激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。

核醣体S6激酶(ribosomal S6kinases，RSKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包括RSK1、RSK2、RSK3、RSK4四个成员。RSK家族成员均有两个功能结构区域，即氨基末端的激酶区域(NTKD)和羧基末端的激酶区域(CTKD)。RSKs自身含有6个连续的磷酸化位点，这些位点可以与胞外信号调节激酶(ERK)和磷酸肌醇依赖蛋白激酶1(PDK1)结合，通过一定次序的磷酸化反应来激活两个功能区域的活性。RSK2位于X染色体上(Xp22.2)，主要在骨骼肌、心脏、胰腺、小脑等部位表达。RSK2是Raf-MEK-ERK级联信号通路下游重要的一级效应分子，可以被许多细胞外信号分子(如生长因子、细胞因子、肽类激素和神经递质等)激活。另外，RSK2的活性还受PDK1的调节。研究表明(Expr.Patterns.，2003，3，173-177)，当PDK1表达异常时，表皮生长因子(EGF)对RSK2的激活水平只能达到最高水平的70％，而当RSK2的Ser227突变为Glu时，PDK1对RSK2的激活作用被阻断，表明PDK1通过磷酸化Ser227对RSK2的活性进行调节。激活后的RSK2可以作用于细胞内的许多信号分子，参与一系列细胞生理活性的调节。作为细胞信号传递过程中的重要分子，活化的RSK2可以激活胞浆内的底物分子，直接参与细胞活动；也可以进入细胞核，作用于核内的转录因子，调节基因的转录。

RSK2与肿瘤的关系研究的比较多，它除了参与细胞周期调节，对细胞的增值和分化也起到促进作用，且其异常表达也可能成为肿瘤发生的一个潜在因素。RSK2可以调节c-Fos基因，促进细胞周期蛋白D1的表达，导致细胞周期从G₀/G₁期到S期转变；死亡相关蛋白(DAPK)是RSK2的下游底物，DAPK的Ser289可以被RSK2磷酸化，从而抑制细胞凋亡；另外，乳腺癌细胞中也存在RSK2表达异常的现象。这些都使得RSK2成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的蛋白激酶类新靶点。

近期研究表明p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of Clinical Investigation 120(4)，1165-1177，2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffi n-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。