[发明专利]一种左旋佐匹克隆的消旋方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种左佐匹克隆的消旋方法。

背景技术

佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，由法国Rhone-poulenc Rorer公司于1987年开发以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯二氮杂卓类化合物，选择性作用于GABA(γ-氨基丁酸)-苯二氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用，为速效安眠药。

右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产，2004年12月16日美国FDA批准用于临床，2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯二氮杂卓受体的亲和力比佐匹克隆强50倍，临床前研究表明右佐匹克隆的LD₅₀为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之，右佐匹克隆接近于“理想的”安眠药：①能够很快催眠；②不引起原有的睡眠结构紊乱；③没有宿醉作用，即服药后第二天醒来时头脑清醒，精力充沛，没有头昏脑胀的感觉；④不引起药物依赖和成瘾；⑤不产生呼吸抑制作用，不影响病人的正常呼吸。

现有的右佐匹克隆制备方法，按照拆分或分离对象的不同可分为两类，一类对佐匹克隆消旋中间体进行拆分，另一类对消旋佐匹克隆进行拆分。

第一类制备方法如下图所示，佐匹克隆中间体A[6-(5-氯吡啶-2-基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮]和乙烯基氯甲酸酯B在吡啶中进行酯化，得到消旋的碳酸酯C，C再用SP 435L进行对映体选择性水解，得到ee值为95％的(S)-对映体D，D与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry 1997，8：995-7；ES 2101653)；或者A在吡啶中用氯甲酸氯甲酯E进行酯化，得到消旋的碳酸酯F，F用Chirazyme-L2进行选择性水解，得到ee值为96％的(S)-对映体G，G与1-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry2002，13：2577-82)。

这类制备方法为酶拆分法，该方法利用酶对光学异构体有选择性的酶解作用，使外消旋体中的一种光学异构体酶解较快，而几乎不使另一种分解，从而达到拆分目的。该制备方法具有光学选择性高以及收率高的特点。但是，该类方法的以下几个不足限制了其工业化应用：一方面，酶解反应速度较慢，核心的酶解反应需要3-6天，且反应越到后期越慢；另一方面酶解反应生成的光学活性产物和消旋产物分离困难，需要过柱分离。

第二类制备方法是直接对佐匹克隆消旋体进行拆分分离，目前已报道的该类方法又有以下几种：过手性色谱柱分离得到(J Parm Biomed Anal 1996，14：1367-80)；在8-(2，3，6-三-O-甲基)-γ-环糊精中用毛细管电泳方法得到(HRC-J High Resolut Chromatogr 2000，23：413-29)；将佐匹克隆消旋体的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐在乙腈中结晶，之后用NaOH的二氯甲烷/水溶液处理(EP0495717，EP0609210，FR2671800，JP1994504548，US6444673，US6319926，WO9212980，US20050043311)；将佐匹克隆消旋体的(+)-苹果酸盐在甲醇/丙酮中结晶，之后用K₂CO₃的甲醇水溶液处理，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯提取(Chirality 1993，5：419-21；WO2005/079851；WO2005/060968；WO2005/097132；CN1854137)；以D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸为拆分剂(US2007/054914)；以乙酰化氨基酸为拆分剂(CN101771475A)；以谷氨酸衍生物(对甲苯磺酰谷氨酸及苯甲酰谷氨酸)为拆分剂(湖南大学硕士学位论文《催眠镇静药佐匹克隆拆分工艺研究》)。