[发明专利]一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂

说明书

技术领域

本发明药物制剂领域，具体涉及一种稳定的莫西沙星注射剂，该注射剂含有莫西沙星或药学上可接受的盐，如盐酸，和木糖醇。该注射剂可以是注射液、冻干粉针剂和输液。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin)的化学结构式为：

化学名：1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐。

盐酸莫西沙星为淡黄色或黄色结晶性粉末，难溶于水和甲醇，不溶于乙醇。

盐酸莫西沙星注射液为黄色澄明液体。

盐酸莫西沙星注射液主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，不但保留原有喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌抗菌活性和抗菌谱，而且8-甲氧基团增加了其对革兰氏阳性菌的抗菌活性和抗菌谱；对非典型原菌如肺炎支原体、衣原体、军团菌非常有效，对厌氧菌的活力强，包括对有芽胞和无芽胞的厌氧菌都具有显著的活性。对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖肽类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效。

1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年销售额达3.33亿美元，进入了2002年美国十大畅销抗生素药物，列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额达到8.22亿美元，在全球畅销处方药中排名第129位；2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长了25.8％；2008年上半年为5.75亿美元。

2002年下半年，盐酸莫西沙星注射液在中国上市，由拜耳及自从上市以来，以其抗菌谱广、抗菌力强、体内分布广、体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。该药在2004年进入中国国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率：2003年到2007年的复合增长率为116％，2007年中国城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1％；2008年上半年为1.62亿元。

德国拜耳公司的中国专利CN1246039C，公开了一种莫西沙星氯化钠注射液(大输液制剂)，由莫西沙星盐酸盐和氯化钠的水性组合物，其制备方法是：首先制备莫西沙星盐酸盐的水溶液，然后把氯化钠加入到其中，并使其溶解。该专利还披露如果通过加入5％市售葡萄糖或其它糖或糖醇，例如2.5％的甘油进行等渗调节，得到的莫西沙星溶液不稳定，这种不稳定性表现在溶液中出现亚可视颗粒，其数量超过了药典允许的范围，且在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢。含有大量不溶性微粒的注射用制剂进入人体后，可直接造成热原质样反应，表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状，严重时可导致休克。不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。基于以上原因，该专利采用氯化钠作为渗透压调节剂，以改善这种不稳定性情况。

CN101732246A公开了一种莫西沙星水溶液型注射剂，含有莫西沙星或其药学上可以接受的盐，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐，注射用水；其中莫西沙星的含量为0.8％～4％(g/ml)，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐的摩尔浓度为0.0002～1mol/L。

CN1729978公开了一种注射用莫西沙星或其盐冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂组成包括莫西沙星或其盐、赋形剂和pH调节剂，其中各种成分在冻干前溶液中所占含量百分比为：莫西沙星或其盐1～40％(g/100ml，w/v)；赋形剂0～80％(g/100ml，w/v)；pH调节剂适量。所用赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。