[发明专利]一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，用于治疗2型糖尿病。

背景技术

二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用和摄入，减少肝糖元异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要用于肥胖型糖尿病患者。

盐酸二甲双胍由于在肠道内有较低的渗透性，故体内吸收较少，且绝大部分吸收部位在胃肠道上端(吸收窗在小肠端)。盐酸二甲双胍口服生物利用度大约为40％～60％，随着剂量增加，吸收达到饱和，渗透转运过程存在时间限制，故生物利用度降低。

在水中有较高溶解度的药物(如溶解度大于100mg/mL)，由于药物的溶解度时溶解时的驱动力，且溶解度越大，溶解时驱动力越大，故这类药物很难制成缓控释制剂。盐酸二甲双胍有较好的水溶性(37℃时水中溶解度为346mg/mL，pH6.8缓冲液中溶解度为355mg/mL，pH1.2酸液中溶解度为333mg/mL)，故难以制成缓控释制剂，且制成的缓释制剂在起始时间时存在突释现象。不同的专利采用不同的方法以期望达到二甲双胍缓控释放。

WO1996008243公开了一种采用骨架缓释技术的二甲双胍缓释制剂的制备方法。这种方法是将二甲双胍与水凝胶形成剂、粘合剂混合湿法制粒而成。这种制备方法存在突释、释放速率不恒定、体积过大、吞咽不便等缺点。其同族专利还有US 5955106、DE4432757、EP1995932741等等。

WO1998055107公开了一种采用胃滞留技术的二甲双胍缓释制剂的制备方法。该方法是在处方中使用了高分子量的亲水性聚合物(聚氧乙烯)，服用后，药片体积膨胀至较大尺寸(如直径7.2mm×长度8.8mm)，促使药片停留在胃内，同时药片产生较大粘性，也降低了药片在肠道内移动速度，这样溶出速率也降低至合适范围内。这种方法得到的药片存在体积较大、吞咽不便等问题。其同族专利还有US6340475、US6488962、US6635280、US6723340等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美国上市，商品名为

WO1999047125公开了一种渗透泵制剂的制备方法。该制剂由片芯和半透膜组成。片芯包括了活性成分二甲双胍、水溶性的粘合剂(如聚维酮)和吸收促进剂(十二烷基硫酸钠、胆汁酸等)组成。这种制剂虽能持续24小时释放，但这种方法得到的药片存在的问题是为肠道刺激性较大。这是因为药片使用了较多的十二烷基硫酸钠，这种吸收促进剂能削弱肠壁，在长期给药过程中具有肠道不良作用。其同族专利还有US6099859、US6495162、US6790459、US6866866、CN 99806434.3等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美国上市，商品名为

WO1999047128公开了一种双相异相控释制剂的制备方法。该方法是骨架缓释技术的改进。将二甲双胍与亲水性材料、疏水性材料制粒成不连续相，在再加入亲水性材料混合制备成连续相。这种方法也是一种骨架缓释技术，制备出的缓释制剂与胃滞留制剂相似，也是依靠体内片剂体积膨胀，胃停留时间延长。该制备方法指出的片剂存在的问题是体积过大，规格为0.5g的药片，其片重约在1g左右。其同族专利还有US6475521、US6660300、CN99804134.3等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美国上市，商品名为Glucophage

WO2002039984公开了一种膜控释放的二甲双胍微囊的制备方法，这种微囊是由水不溶性的纤维素类衍生物和含氮的聚维酮或和聚丙烯酰胺以及增塑剂、表面活性剂组成，制出的微囊粒径为50-100μm。这种方法得到的微囊存在有机溶媒残留量较高，制备过程缓慢，难以工业化等问题。其同族专利还有CN 01819042.1、EP 1333816等等。

WO2003028704公开了一种二甲双胍缓释组合物，其组合物含有二甲双胍和控释药物释放的聚合物，该组合物含有3.2％～10％的水分。通过使辅料中分水提高、在高湿条件下混合、混合时加入少量的水分等方式来保证组合物的含水量。这种制备方法处方组成与WO1996008243类似。只是增加水分来保持药片有较好的物理性质，如可压性、硬度和脆碎度。这种组合物制备方法存在药片体积过大、水分难以控制、需要特殊设备等问题。其同族专利还有CN 02822180.X、EP 1434568、US 20040059001等等。