[发明专利]非创伤性葛根素离子渗透给药系统的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药临床医学领域，具体地说是一种非创伤性葛根素离子渗透给药系统的制备方法。 

背景技术

葛根素，8-β-D-葡萄吡喃糖-4’, 7-二羟基异黄酮。由豆科植物野葛Pueraria lobata (willd.) Ohwi的干燥根中提取分离得到。是2010版中国药典收录品种，在临床应用中具有重要地位。葛根素的化学结构为：

主要剂型有注射用冻干粉（如麦普宁-甘露醇/碳酸氢钠）、葡萄糖注射液和葛根素氯化钠注射液等。具有提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，抗血小板聚集等作用。临床用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性脑血管病、视网膜动静脉栓塞、突发性耳聋等。

葛根素难溶于水，表观溶解度为4mg/ml，口服生物利用度极低；注射后容易引发严重变态反应、溶血等毒副反应，临床选用静脉滴注给药；生物半衰期短，在人体内分布半衰期及消除半衰期分别约10min及70min。因此最近几年来出现大量针对葛根素的剂型改良报道，如葛根素/β-环糊精包合物、葛根素-脂质复合物、葛根素固体自微乳化系统、葛根素胶束、葛根素控释片、PEG化葛根素溶液、葛根素脂质体滴眼剂、水凝胶接触眼镜、聚丙交酯纳米微囊等。

葛根素是小分子药物，分子量为416Dal。该药物属于异黄酮类，其化学结构上有两个酚羟基，对环境pH值比较敏感，可呈现出两个pKa值：6.9，9.9，其解离平衡情况如下：

临床所用的冻干粉针剂是原药在碱性溶液（如碳酸氢钠）中溶解后，冻干后制成。加入碱性物质成盐后，提高了葛根素的溶解度，但因葛根素在碱性条件下易氧化变色，影响了产品的质量，同时偏碱性的药液在临床使用时会导致局部刺激性增加。另外最近对中药注射剂用药状况动态分析的报道中，分析了20种临床常用中药注射剂, 葛根素引发的不良反应乃至致死性居前6位，本发明人认为静脉给药造成的严重溶血是葛根素最严重不良反应,也是致死的主要原因。同时中药注射剂生产工艺不尽合理，质量问题较多。

经皮离子渗透是在电场作用下，荷电药物离子透过皮肤发生定向转运的过程。经皮离子渗透的机理已经有深入研究，其中修正Nernst–Planck模型为学术界广泛认可。在该模型中，皮肤可被描述为具孔膜，带电药物离子在稳态时经膜的渗透量为： ，其中εp为膜孔隙率，Dp为扩散系数，Cp为药物供给室浓度，x是药物在膜孔中的位置，μp是药物离子的电迁移率，vp是电渗流速率，ψ是外加电场电压。概括而言，经皮离子渗透机理包括扩散、电泳和电渗，上述等式右方第一项指的是被动扩散的影响，影响因素包括膜孔隙率、药物的扩散系数、给药室药物浓度、皮肤厚度；第二项指离子电泳对药物渗透的影响，离子的电迁移率、给药室药物浓度、外加电场强度及皮肤厚度等是其影响因素；第三项指电渗流对药物经皮渗透的影响，影响因素有电渗流速及给药室药物浓度。由于皮肤蛋白的等电点在4.6左右，故药物溶液的pH值会直接影响经皮渗透通道中的荷电情况，当药物溶液pH值低于4.6时，皮肤带正电；反之则带负电。在生理pH情况下，皮肤带负电，电渗流方向从阳极到阴极，所以阳离子药物的经皮离子渗透除了扩散和电泳外，还有同向电渗流的贡献，渗透量较高；而阴离子药物则受到相反电渗流的阻碍，因此渗透量相对减少。目前国内外临床上所用离子渗透给药系统包括诊断囊性纤维化的匹鲁卡品离子渗透仪、治疗手足多汗症的自来水经皮离子渗透仪Drionic^?、用于达到快速局部麻醉的利多卡因（Iontocaine^?, LidoSite^?）、监测血糖浓度的逆向离子渗透仪GlucoWatch^?，以及可根据病人需要随时解除各种急慢性疼痛的盐酸芬太尼经皮离子渗透装置E-TRANS^?等。