[发明专利]一种手性华法林及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类药物的制备方法，更具体的说是香豆素类抗凝药——手性华法林及其衍生物的制备方法。

背景技术

华法林的化学名为苄丙酮香豆素，其结构如下I式：

华法林为香豆素类口服抗凝药，临床用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发病率。此外，还可用于治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可做心肌梗塞的辅助用药。多种外科、介入手术后也须常规服用。

华法林主要经肝脏细胞色素P450(CYP)酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢，R型由CYP3A4等酶代谢。血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。

本药通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II、VII、IX、X，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白C合成减少，而″假凝血因″亦即″维生素K拮抗药诱导蛋白质″增多，达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。

本药是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子II、VII、IX、X的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子II、VII、IX、X并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。主要用于防治血栓栓塞性疾病。

本药为香豆素类抗凝药之一，香豆素类抗凝药是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。它们的药理作用相同。

药理作用：香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。

体内过程：华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90％～99％。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90％～99％。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

临床应用：用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

药物相互作用：①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。