[发明专利]一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用。

背景技术

吲哚美辛沙丁胺醇栓对原发性痛经和继发性痛经均有显著疗效；对人流、手术后、泌尿系结石等引起的疼痛亦有突出疗效。2002年之前常规处方为PEG(聚乙二醇)400～PEG6000的混合物为基质生产，吲哚美辛、沙丁胺醇主药在基质中溶解分散均匀性良好，但PEG400～PEG6000基质有较强的脱水作用和粘膜刺激性，直肠或腔道给药时给患者带来不适感，副作用发生率较高。2003年随着换发文号和地表升国标完成，新的国家标准要求采用混合脂肪酸甘油酯为主的“脂肪性基质”作为成型剂，现有工艺多采用细粉混悬法生产，产品稳定性存在较大问题，当运输或贮存遇到高温(如40℃)时，常发生沉降分层，影响疗效和安全用药。针对现有的混合脂肪酸甘油酯不能适应吲哚美辛沙丁胺醇栓的生产，药物与基质不能形成稳定均一的体系，以及易发生脆裂、分层、不均一等问题，需要筛选新的处方和工艺以确保产品的稳定、均一，达到生物利用度高、无刺激、生产顺畅和质量稳定的目的。

发明内容

除非另外指出，本文中的“单位制剂”指一次给药剂量，或指一粒栓剂，通常为1g～2g。

本发明的目的是提供一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供了一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂，该栓剂包括有效量的吲哚美辛、沙丁胺醇和基质，其中，所述基质包括分散剂、乳化剂和成型剂。

其中，所述有效量的吲哚美辛是指在单位制剂中吲哚美辛的含量为5～140mg，优选为30～90mg，更优选为60～70mg；所述有效量的沙丁胺醇是指在单位制剂中沙丁胺醇的含量为0.10～3.6mg，优选为0.4～2.0mg。

根据本发明提供的栓剂，其中，所述分散剂为聚氧乙烯脂肪酸酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯；进一步，所述聚氧乙烯脂肪酸酯含环氧乙烷单元为30～45(即聚合度为30～45)，所述聚乙二醇脂肪酸酯中聚乙二醇的分子量为1500～2500(即聚合分子量为1500～2500)；更进一步，所述分散剂优选为聚氧乙烯40脂肪酸酯；所述分散剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的溶解性、相容性、稳定性等特点确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，分散剂与吲哚美辛的重量比为4～10∶1，优选为6～8∶1。

所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物；进一步，所述聚甘油脂肪酸酯含聚合单元甘油3～10，优选为3～6，所述聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸为油酸或异硬脂酸，所述聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物含聚氧乙烯单元2～9，HLB值(亲水亲油平衡值)为1.8～9；所述乳化剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的用量确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，乳化剂为基质重量的0.1～15％。

所述成型剂为C8～C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；根据分散剂、乳化剂的特性和用量，选择成型剂熔点为34～40℃，优选为35～38℃；优选C8～C12脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种与C22～C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；单位制剂中成型剂用量为500-1200mg。

根据本发明提供的栓剂，其基质中，还包括防腐剂、抗氧化剂和助悬剂中的一种或多种。

所述防腐剂为常规用于栓剂的防腐剂，例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种；优选为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述防腐剂为基质重量的0.01～0.15％。

所述抗氧化剂为常规用于制备栓剂的抗氧化剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚；优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0.001～0.02％。

所述助悬剂为蜂蜡和/或山嵛酸甘油酯；优选地，所述助悬剂为基质重量的0.05～5％。

另一方面，本发明提供了制备所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的方法，其包括如下步骤：

1)将成型剂与乳化剂加热熔融，备用；

2)将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解或分散于分散剂中；

3)将步骤1)与步骤2)所得物混合、均质制成栓剂。

利用液相色谱法测定栓剂中沙丁胺醇含量均匀度A+1.8S小于10，优于中国药典对微量制剂的常规要求。

具体的，所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法的具体实施方式，按照如下步骤进行：