[发明专利]一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法。

背景技术

在不对称催化反应中，不对称1，4-共轭加成是通过亲核试剂对1，4-不饱和化合物中的碳正离子的选择性进攻，来形成新的碳-碳键并得到手性碳原子，此反应是构建手性碳-碳键的一种极其重要的方法。经过对现有技术文献检索，现有配体中亚磷酰胺配体、特别是轴手性亚磷酰胺配体在不对称1，4-共轭加成反应中效果表现极为优异(a.De Vries，A.H.M.；Meetsma，A.；Feringa，B.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1996，35，2374-2376.b.Hua，Z.；Vassar，V.C.；Choi，H.；Ojama，I.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5411.c.Alexakis，A.；Rosset，B.S.；Humam，M.J.Am.Chem.Soc.2002，124，5262.)。2010年，由张万斌课题组开发出的D2-对称的联苯双桥联亚磷酰胺配体在对链状烯烃的铜催化的不对称1，4-共轭加成反应中表现出了极其优异的催化反应活性及对映选择性。(Hui Zhang，Fang Fang，Fang Xie，Han Yu，Guoqiang Yang，Wanbin Zhang^*.Tetrahedron Letters，2010，51，3119-3122.)。但是，到目前为止的Cu催化的不对称1，4-共轭加成反应中，对于不饱和链状烯烃表现不佳，且底物反应活性低。

从第一只普利类药物——卡托普利(开博通)于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市至1998年，全球共计有16只普利类药物陆续上市。而在过去9年里，又有若干只普利类抗高血压药物上市，壮大了普利类药物的队伍。普利类药物是ACE抑制剂，可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生、改善心梗的预后，因此在国外应用十分广泛。在普利类药物结构中α-羟基苯丁酸结构是其重要的骨架，对该骨架进行改进衍生是普利类药物开发的重要方法，而其可由γ-取代基β，γ-不饱和α-酮酸酯类化合物进一步衍生得到，以往的修饰方式均是从肽的一侧进行修饰，而从未有从骨架γ位进行手性修饰的报道。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，使用亚磷酰胺配体与铜盐配位生成催化剂，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而方便地生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯手性化合物，该化合物可以通过进一步的衍生生成具有γ位手性中心的α羟基苯丁酸手性骨架，从而成为普利类药物的潜在骨架结构，具有较好的应用前景。

本发明具体涉及以下发明。

一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，其由下述结构式(1)表示：

其中，R¹是选自环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R²是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R²是烷基。

本发明优选，在结构式(1)中，R¹是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、硝基苯基、呋喃基、萘基中的任意一种，R²是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种，R³是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。

本发明还涉及一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，

其中，R¹是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R²是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R³是烷基。