[发明专利]新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的制备及其活性

说明书

技术领域

本发明属于医药或农药领域，具体涉及一种氰基(或硝基)胍(咪唑)衍生物的制备，并对其乙酰胆碱酯酶抑制的活性进行了研究。

背景技术

传统的农用乙酰胆碱之酶抑制剂包括氨基甲酸酯和有机磷杀虫剂。医用乙酰胆碱之酶抑制剂有他克林(tacrine)，多奈哌齐(donepezil)，氨基甲酸酯(如rivastigmine，雷沃斯地明)，石杉碱甲，加兰他敏(galantamine)等。它们分别在农作物保护和治疗如重症肌无力、青光眼和老年痴呆症等疾病具有重要重要。在上述结构中一般都含有被认为是乙酰胆碱之酶抑制剂必需的胺基基团。无氨(胺)基的三环氰基胍结构可可逆性抑制乙酰胆碱酯酶，通过计算机模拟发现与石杉碱甲的空间结构有很高的相似性(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004，10，3599-613)，氰基胍、硝基胍和硝基咪唑等通常是组胺H2受体拮抗剂和乙酰胆碱受体激动剂的结构药效基团，本发明则公开了氰基胍、硝基胍和硝基咪唑衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法及其抑制活性。

发明内容

本发明提供了一种新的化合物，其化学结构通式如式(I)所示：

其中M为-(CH₂)n-，n＝0，1，2或3；

当n＝0时，M和W之间的键断开，W为SR₁或NR₂；

当n为1，2或3时，W为NR₂；

其中R₁为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基或芳甲基；

R₂为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，苯基，取代苯甲基，氟代烷基，1-3个碳脂肪烷酰基或取代苯甲酰基；

A为-(R₆CH)m-，m＝0或1，R₆为H，、CH₃或C₂H₅；当m＝0时，B和N直接相连；

B为取代苯基，取代含氮杂芳环基，包括以下结构：

R₃，R₄，R₅为氢，甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基或芳基；

N为氮原子；

Y为CH或N；

X为CN或NO₂。

本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，优选为：

所述M为-(CH₂)n-，n＝1，2或3；W为NR₂；R₂优选为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，芳甲基；

A为-(R₆CH)m-，m＝1，R₆为H，、CH₃或C₂H₅；

B为

其中的一种，

R₃，R₄，R₅优选为氢，甲基，乙基，丙基。

本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为：

所述M为-(CH₂)n-，n＝0；M和W之间的键断开；

W为NR₂；R₂为H；

A为-(R₆CH)m-，m＝0；B和N直接相连；

B为

中的一种，R₃，R₄，R₅为氢；

Y为N；

X为CN。

本发明通式(1)所示的化合物包括以下物质：

1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉；

N-氰基-N′-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲；

1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍；

1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍；

N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯l]-四氢萘；

N-(1-四氢萘)-2-硝基-1，1-乙烯二胺；

N-(1-四氢萘)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺；