[发明专利]用于刺激胰高血糖素样肽-1分泌的药物

说明书

技术领域

本发明属于糖尿病防治领域，特别涉及用于刺激与糖尿病相关的高血糖素样肽-1分泌的药物。

背景技术

糖尿病是一种血糖水平高于正常的疾病。糖尿病有三种主要类型，即Ⅰ型糖尿病（青少年糖尿病）、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。在Ⅰ型糖尿病中，胰腺的β细胞不能合成足够的胰岛素。Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要形式，约占所有糖尿病患者的90-95%。这种类型的糖尿病通常开始于胰岛素抵抗，在这种情况下肌肉、肝脏和脂肪细胞不能对胰岛素做出恰当的反应。胰腺最终丧失了响应食物摄入而生产和分泌足够胰岛素的能力。妊娠糖尿病是因怀孕期间荷尔蒙变化或因胰岛素不足而引起的。血液中的葡萄糖不能进入细胞，从而升高血液中的葡萄糖水平。高浓度的血糖葡萄糖，也称为高血糖症，会损害神经和血管，引起并发症如心脏病、中风、肾功能障碍、失明、神经问题、牙龈感染以及截肢。胰岛素注射、降糖药物和生活方式改变如运动、体重控制和饮食疗法，是推荐的糖尿病治疗方法。目前也缺乏有效的预防措施，如任其发展，将成为不可逆性的改变，可导致患者病残或死亡，因此，对提高糖尿病的认识，重视早期诊断，有效预防和治疗并发病是当今值得重视的问题。

西方糖尿病药物通过补充胰岛素、改善胰岛素敏感性、增加胰腺的胰岛素分泌和/或组织细胞的葡萄糖摄取来纠正高血糖症。在正常情况下，胰腺β细胞分泌足够的胰岛素来维持血糖浓度在一个狭窄范围内（72–126 mg/dL）。胰岛素刺激引发级联信号，增强了各种组织中葡萄糖的摄取、利用和储存。在糖尿病患者中，机体失去生产胰岛素的能力是由于β细胞凋亡或胰岛素抵抗。细胞因子、脂毒性和糖毒性是β细胞凋亡的三种主要刺激因素。

有许多类型的降糖药物，包括胰岛素促分泌剂（磺脲类、茴苯酸类）、胰岛素增敏剂（双胍类、二甲双胍、噻唑烷二酮类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（米格列醇，阿卡波糖）。大多数降糖药物可能有副作用，如严重低血糖、乳酸性酸中毒、特质肝细胞损伤、永久性的神经缺陷、肠胃不适、头痛、头晕甚至死亡。

肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成。其中，GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。GLP-1是人体内一种肠源性激素，在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即GLP-1。GLP-1有2种生物活性形式，分别为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，两者之间仅有一个氨基酸序列不同，GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1(7-36)酰胺。已证实，肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。

    GLP-1主要通过以下几方面发挥降糖作用：（1）GLP-1具有保护β细胞的作用。GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌[1]，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌；（2）GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用；（3）GLP-1具有减轻体重的功效。除此之外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。 然而，要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。 为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-IV抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前临床已经开发成功的这类药物有新型肽类似物如艾塞那肽、利拉鲁肽和DPP-4抑制剂，能增加GLP-1血清浓度并减缓胃排空。