[发明专利]茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及新的生物活性化合物及其用途，及使用放射性同位素或磁共振造影剂标记的化合物进行诊断和治疗的方法，同时涉及标记化合物的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种隐匿发病并进行性加重的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能减退、不可逆的记忆缺失、定向力障碍和语言功能障碍等。脑组织尸检证实有大量的由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽聚集而形成的老年斑(Senile plaques，SPs)和许多由高度磷酸化的tau蛋白的细丝形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，以及神经元和突触的丢失等，本发明中提到的淀粉样沉积物包括但不限于老年斑。

淀粉样蛋白沉积物构成的老年斑和神经纤维缠结作为AD的两个标志物，也是临床尸检或活检诊断AD的金标准。目前，淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的检测方法主要包括活组织检查和尸检材料的组织学分析等。这两种方法都有明显的缺陷：活组织检查有较大的创伤和风险，尸检仅能用于死后诊断等。因此，一种简单有效且非侵入性的在患者脑中检测并定量淀粉样蛋白沉积物的方法将对相关疾病尤其是阿尔茨海默病的诊断和治疗很有用。

由于脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质(例如密度和水分含量)，因此这些沉积物在体内难以直接成像。以前试图使用磁共振成像(MRI)和计算机X线断层摄影术(CT)对淀粉样蛋白沉积物直接成像(不使用探针)的研究，效果都难以令人满意或者仅在某些有利条件下才能检测到淀粉样蛋白沉积物。

过去一些经典的荧光染料，如刚果红(Congo Red，CR)、硫黄素S(Thioflavin S，ThS)等都能在体外高度特异性地结合淀粉样蛋白沉积物(老年斑)和神经纤维缠结。如果将这些高亲和力的配体改造并使用放射性同位素或磁共振造影剂标记，若这些标记好的配体能顺利进入脑组织，那就可以采用正电子发射体层摄影 术(PET)、单光子发射计算体层摄影术(SPECT)或磁共振成像(MRI)技术来对AD患者老年斑进行分布、定量等在体可视化检测，从而提高诊断的准确性，同时也可以为抗Aβ的药物的研究和治疗提供直观的评价，从而为早期诊断打下基础。

检测活体脑内的Aβ淀粉样蛋白沉积物的配体必需能顺利穿过血脑屏障(Blood-Brain-Barrier，BBB)。刚果红、硫黄素S和硫黄素T等由于分子较大或带有电荷而难以通过血脑屏障。使用具有相对小的分子大小(与刚果红相比)的配体可以提高脑摄取并增加亲脂性。目前比较有潜力的几个配体，大都是基于刚果红、硫黄素T、硫黄素S)的结构改造，例如[¹¹C]PIB(Mathis，Wang et al.2003.46：2740-54；Wang，Klunk et al.2004.24：55-62；Klunk，Lopresti et al.2005.25：10598-606.)，[¹²³I]IBOX(Zhuang，Kung et al.2001.28：887-94.)，[¹²³I]IMPY(Kung，Hou et al.2002.956：202-10；Zhuang，Kung et al.2003.46：237-43.；Cai，Chin et al.2004.47：2208-18.；Newberg，Wintering etal.2006.47：748-54.)，[¹⁸F]FDDNP(Agdeppa，Kepe et al.2001.21：RC189.；Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Nordberg 2004.3：519-27.)，[¹¹C]SB-13(Verhoeff，Wilson et al.2004.12：584-595.；Ono，Wilson et al.2003.30：565-571.；Zhang，Oya et al.2005.48：5980-8.)[¹¹C]-BF-227(Okamura，Suemoto et al.2005.25：10857-62；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.)，其中[¹⁸F]FDDNP，[¹¹C]PIB，[¹¹C]SB-13，[¹¹C]-BF-227，都已经用AD患者和年龄匹配的正常老年人利用正电子发射体层摄影术(PET)做了一些临床研究。(Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Klunk，W.E.，H.Engler，et al.(2004).55(3)：306-19.；Verhoeff，N.P.L.G.，A.A.Wilson，etal.(2004).12(6)：584-595.；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.；Nordberg，A.2007.20：398-402.)。