[发明专利]一种普乐沙福的制备方法

说明书

技术领域

本项发明涉及普乐沙福的制备方法。

背景技术

普乐沙福治疗需干细胞移植的某些类型癌症患者是一重大进展。由于本品有益于患者、医生和移植治疗中心将成为干细胞移植治疗方案的整体部分。为了完成干细胞移植，按体重必需收集约200万个干细胞/kg。许多患者需3-4小时至数日来完成此过程。甚至一些患者调动不了足够的干细胞，因而不能进行移植。对许多癌症患者来说，调动干细胞是缩小癌症或治愈的唯一希望。

普乐沙福(Plerixafor)，化学名为：1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其分子结构式如下：

国内外相关合成文献报道中，一般均需要将1，4，8，11-四氮杂环十四烷进行3保护(如结构式I所示)，该3保护方法有使用对甲苯磺酰氯，三氟乙酸乙酯，碳酸二叔丁酯等。使用对甲苯磺基保护的脱保护步骤变为严格步骤，因为脱保护试剂(如氢溴酸/冰醋酸，浓硫酸等)常常会发生副反应。而使用三氟乙酸乙酯保护时，由于三氟乙酰基的强极性，导致第4个未保护-NH的活性降低，通常后续反应不能完全反应，从而进一步脱保护后引入了很难去除的杂质1，4，8，11-四氮杂环十四烷。

碳酸二叔丁酯广泛用于氨基的选择性保护(多胺，氨基酸，peptidic链等)，但将其用于1，4，8，11-四氮杂环十四烷的报道很少，国外已有将其用于1，4，8，11-四氮杂环十四烷进行保护的报道，我们使用碳酸二叔丁酯尝试进行3保护时，惊奇地发现，在一定条件下，3保护达90％以上(见附图1)，具有很高的选择性，明显高于国内外报道的Boc保护反应的选择性(见下表)。

由于3保护产物与2保护产物极性差别较大，使用硅胶柱快速柱层析即可分离出足够纯度的3保护物，且脱保护条件较缓和(仅使用盐酸溶液)，在一定程度上减少了副反应的发生，使能够合成出高纯度产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种适合工业化生产的操作简单，收率高，成本较低，工艺可控性良好的普乐沙福的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种高选择性的1，4，8，11-四氮杂环十四烷(如结构式II所示)的3保护方法。

为了达到本发明目的本发明采用的技术方案为：

其特征在于包括以下步骤：

(1)以1，4，8，11-四氮杂环十四烷，与碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)，在溶剂中，在催化剂存在条件下反应，得到结构式(III)所示的3Boc保护1，4，8，11-四氮杂环十四烷。

所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶、水中的一种或其任意几种的混合物，优选的溶剂为丙酮、水混合溶剂。

所述的丙酮-水的体积比为1∶0.2～5，优选的体积比为1∶0.2～1，最优选体积比为1∶0.5。

所述的碳酸二叔丁酯与1，4，8，11-四氮杂环十四烷的摩尔比为1∶3～5，优选的摩尔比为1∶3～4。

所述的催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或两种的混合物，优选两种的混合物。

所述的三乙胺与1，4，8，11-四氮杂环十四烷的摩尔比为1∶1～4，优选的摩尔比为1∶2～3。

所述的二异丙基乙胺与1，4，8，11-四氮杂环十四烷的摩尔比为1∶0.2～4，优选的摩尔比为1∶0.5。

(2)将第一步反应产物用有机溶剂溶解后，在缚酸剂和催化剂存在条件下，与二卤素取代二甲苯(如结构式IV所示)反应，得到6Boc保护的普乐沙福(如结构式V所示)。

所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或其任意几种的混合物，优选的有机溶剂为乙腈。

所述的乙腈与第一步反应产物的重量比为1∶10～30，优选的重量比为1∶15～25。

所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种的混合物，优选的缚酸剂为碳酸钾。

所述的碳酸钾与第一步反应产物的重量比为1∶0.5～30，优选的重量比为1∶1～2。

所述的催化剂为碘化钾、碘化钠中一种或两种的混合物。

所述的催化剂与第一步反应产物的重量比为1∶0.01～5，优选的重量比为1∶0.02～0.10。

所述的二卤素取代二甲苯为α-α’二溴二甲苯或α-α’二氯二甲苯，二卤素取代二甲苯与第一步反应产物的摩尔比为1∶2。