[发明专利]一种他达那非晶型I的新制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种他达那非晶型I的新制备方法。

发明背景

男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，简称ED)是成年男性的常见病。自从西地那非(viagra)作为临床上第一种治疗男性勃起功能障碍的药物上市后，治疗ED的磷酸二酯酶(V)抑制剂的研究与开发进入了一个新的时代。他达那非是礼来公司和Icos公司共同开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂，其商品名为希爱力。2002年获得欧盟批准，2003年11月经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。本品选择性强，不良反应少，作用持续时间长，高脂饮食不会干扰其吸收。

最早报道该化合物的美国专利US5859006公开了具有结构(I)的(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚二甲氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮：

近年来，陆续有文献报道他达那非存在同质多晶现象，即，出现不同的晶型，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达那非，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收等。最早报道他达那非为礼来公司的专利US5859006，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上，重复该专利所述操作过程得到晶型为：结晶的无水他达那非I型(使用甲醇做为结晶溶剂)。结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征之一：

X射线衍射图，在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。

DSC差示热分析图显示大约300℃具有吸热线。

随后，ICOS在2004年的专利WO 04/011463中公开了无水他达那非晶型V(使用乙酸做为结晶溶剂)。结晶的无水他达那非V型特征在于X射线衍射图在大约8.3°、15.1°、18.8°、19.2°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。

该晶型可以进一步用DSC差示热分析图谱来表征：在大约110℃和在大约300℃具有两条吸热线的为特征。他达那非晶型V可以进一步以TGA为特征，其显示在约25℃～150℃之间的温度重量损失约13％。结晶的无水他达那非V可以进一步的以Karl-Fisher表征，显示水含量小于1％。其重量损失相当于4∶1的他达那非理论值。

由于他达那非化合物具有在普通溶剂异常难溶解的特性，所以造成制备晶型以及精制得到高纯度的产品异常困难。参考化合物专利US5859006使用甲醇做为结晶溶剂，加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例为1∶300(W∶V)。

参考DR.Reddy的专利WO 2006049986实施例二中提到使用丙酮做为结晶溶剂，加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例也达到1∶200(W∶V)。实施例一中提到使用N，N-二甲基甲酰胺做为结晶溶剂，虽然溶剂比例将至1∶20(W∶V)，但收率仅为37％，无法达到工业化要求。

所以，本发明在制备结晶无水他达那非I型具有低溶剂消耗、高收率的特点。在得到纯的I型他达那非晶体同时，此结晶方法还可以达到纯化产品，提高光学纯度的目的。

发明内容

本发明的目的是对于现有制备方法进行改进，提供一种新颖的制备无水他达那非I型的方法，它能克服现有技术上的上述缺点。

本发明提供了一种制备结晶无水他达那非I型的方法，包括下述步骤：将他达那非粗品加热至50～140℃，溶于乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1，3-二氧五环和其任意两种或三种的混合物溶剂中；冷却体系得到结晶，冷却温度优选在-5℃～0℃；分离所得沉淀物。在大约40℃～60℃真空干燥得到结晶的无水他达那非I型。上述方法优选使用1，3-二氧五环为溶剂。

上述溶剂的用量(ml)是他达那非粗品(g)使用量的5～50倍(ml/g)。

本发明结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征：

X射线衍射图，在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。

具体数据如表1：