[发明专利]一种胸腺法新缓释微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多肽类药物的药物制剂以及其制备方法，尤其涉及胸腺法新缓释微球制剂及其制备方法。

背景技术

胸腺法新 (Thymosin) 是1984年发现并由胸腺分泌的一种重要的T淋巴细胞调节因子，与细胞免疫调节有关。胸腺法新作为一种免疫调节剂，它的良好疗效已得到确证, 临床应用前景极为光明。就乙型肝炎来说，乙型肝炎病毒(HBV)感染是人类最常见的病毒性感染之一。全世界慢性HBV感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性HBV携带者约占10%-15%，慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年发生肝硬化和肝细胞癌者分别占2 %和1%。显然，积极治疗HBV感染，阻止其向肝硬化和肝癌发展，具有重要意义。此外，胸腺法新对爱滋病、恶性肿瘤等这些人类健康大敌亦有良好疗效。

目前已经有注射用胸腺法新上市销售，该制剂为冻干粉针剂，其在治疗慢性乙型肝炎的推荐量是每针1.6mg皮下注射每周二次，两剂量大约相隔3-4日，治疗应连续6个月（52针）期间不可中断。这样的给药方式病人的顺应性很差，因此开发出能够每月给药一次的缓释微球制剂可以极大的提高病人的顺应性，提高该药物的治愈率。

复乳法（W/O/W）是一种制备PLGA缓释微球的经典方法，采用复乳法（W/O/W）制备缓释微球的文献和专利已经越来越多，但目前仅有中国人民解放军第二军医大学的钟延强等发表的文章和专利（中国专利申请号：200610118413.5）中采用复乳法（W/O/W）制备了胸腺法新缓释微球。在其文章和专利中所制备的胸腺法新缓释微球的载药量均不大于0.9%，这给实际临床应用带来很大的困难。按照注射用胸腺法新粉针剂治疗慢性乙型肝炎时的给药剂量（每针1.6mg皮下注射每周二次，两剂量大约相隔3-4日，参见《注射用胸腺法新说明书》）计算，采用一月的缓释微球给药时的剂量大约为12.8mg，按0.9%的载药量计算对应的辅料总量不少于1422mg，含有这样大量的辅料是无法进行皮下注射的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长在体内作用时间的胸腺法新缓释微球制剂，降低了胸腺法新的给药频率。

为解决上述技术问题，本发明通过以下技术方案实现：

本发明提供一种稳定的胸腺法新缓释微球制剂，包括胸腺法新、乙交酯丙交酯共聚物，其质量百分比分别为：胸腺法新0.1%-10%，乙交酯丙交酯共聚物85%-99%。其中本发明的微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。乙交酯丙交酯共聚物[poly（lactide-co-glycolide），PLGA]是有乙交酯和丙交酯以不同比例嵌段共聚而成的一种高分子材料，具有良好的生物相容性和可降解性，其最终降解产物是二氧化碳和水。本发明中所述的乙交酯丙交酯共聚物是乙交酯：丙交酯为25:75-75:25的共聚物，其分子量为5000-25000道尔顿，特性粘度为0.1-0.5dL/g。

为了实现胸腺法新缓释微球具有理想的载药量，使其在临床上应用成为一种可能。发明人对胸腺法新的理化性质以及处方因素进行研究，结果意外的发现，采用胸腺法新0.1%-10%，乙交酯丙交酯共聚物85%-99%，的处方制备成缓释微球，可以实现载药量为4.5%-6.1%的胸腺法新缓释微球，对于现有技术而言显著的减少辅料应用，在制剂学上取得突破。该缓释微球的缓释周期可以实现长达25—35天。

本发明所述的胸腺法新缓释微球制剂还包含质量百分比为0.1-5.0%的保护剂，该保护剂选自人血清白蛋白、明胶、海藻糖或甘露醇中的一种或其任意两种或两种以上的组合物。

发明人发现，当保护剂的浓度小于0.1%时，其提高胸腺法新稳定性的作用较弱，效果不明显；而当保护剂的浓度大于5.0%时会因为用量过大而导致内水相的密度和粘度增加，所制备的初乳的粒径会增加，进一步导致最终得到的缓释微球的粒径变大，不利于药物的控制释放。发明人在研究过程中发现，保护剂的浓度在0.1-5.0%时，由于加入保护剂可提高胸腺法新的稳定性；同时发现还可以增加缓释微球的载药量。

通过对比发现，胸腺法新中的醋酸含量的对微球的载药量有显著的影响，试验发现含量分别为0.23%、0.56%、1%和3.2%时所对应的微球的载药量分别为：6.1%、5.8%、4.5%和0.9%。本发明所述的胸腺法新为醋酸盐，其醋酸的百分含量要求大于0%而小于3.0%，优选大于0%而小于1.0%，在此范围内可以获得高载药量的缓释微球。

本发明还提供了复乳法（W/O/W）制备胸腺法新缓释微球的方法，包括以下步骤：