[发明专利]具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于具有抗白血病功能的大黄素衍生物的药物领域，更具体地涉及一种具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐及其制备方法。

技术背景

大黄素是一种在蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物，对白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌等几十种癌细胞都有抑制作用，堪称天然的抗癌明星。但大黄素本身水溶性差，毒性高，生物活性不够好，抗癌机理也不是很明确，目前只是推测主要依赖其平面型结构嵌入DNA双螺旋结构并干扰DNA复制从而破环癌细胞生长。目前大黄素还没有用于临床方面的报道。为了进一步明确大黄素衍生物抗癌机理并提高大黄素衍生物抗癌活性，对大黄素进行化学修饰是必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐及其制备方法。

本发明所述的具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐，为甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐，其结构式如下：

式中代表阴离子。所述的阴离子只要不与大黄素二正辛基季铵离子形成沉淀即可，因而目前通用的阴离子如：Cl^-、Br^-、NO₃^-等均可用。而本发明的实施例优选Br^-。

本发明合成甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成路线如下所示：

所述的大黄素二正辛基季铵盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌；

(2)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；

(3)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1，8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；

(4)1，8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与N，N-二辛基甲基胺反应，合成甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐。

为了书写方便，采用化合物1、中间产物2、中间产物3、化合物4和化合物5分别代表大黄素、1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌、1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌、1，8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌、甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵。

本发明文中所述的“回流”，就是指在溶剂沸点下回流。

本发明的有益效果如下：本发明的大黄素衍生物甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵制备工艺简单、制备条件温和，得率高，达50％以上；且通过体外癌细胞抑制实验表明，本发明报道的大黄素衍生物甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵可以有效杀死四种白血病细胞株K562、NB4、U937、Jurkat。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1：中间产物2(1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌)的合成——(a)

取1.6g(5.8mmol)大黄素溶解于120ml丙酮中，加入12g(87mmol)无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加8ml(87mmol)的(CH₃O)₂SO₂，回流24h，冷却室温，浓缩溶液，加入100ml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到亮黄色固体1.52g，所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷，产率82.6％。产物结构经¹H NMR、IR、熔点确定。中间产物2的表征数据如下：