[发明专利]抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物，其特征在于：所述大黄素衍生物为大黄素二正辛基季铵盐，其结构式如式I所示，其中                                                代表阴离子，

I。

2.根据权利要求1所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物，其特征在于：表示Br^-。

3.一种如权利要求2所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

（1）大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（4）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二正辛胺反应，合成大黄素二正辛基季铵盐。

4.根据权利要求3所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下： 

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷却至室温，浓缩，加入40～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，0.20～0.3g 过氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl₄，H₂O和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：100mL三口烧瓶中加入280～800mg  1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、30～50mL冰乙酸，加热至回流；在氮气保护下滴加5～9mL  47%（重量比）氢溴酸水溶液，继续回流反应4～6 h；反应物倒入200～300mL 冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析分离得到1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（4）甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成：100mL三口瓶中加入125～500mg1,8-二羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、50～150mL氯仿和127.9～468 mg N-甲基二正辛胺；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，15～24 h后反应结束；旋转蒸发除去溶剂，浓缩物在硅胶层析柱上先用氯仿再用体积比为1：1的氯仿-乙醇逐渐梯度洗脱，从最后的洗脱液中分离得到甲基二正辛基-[2-(4,5-二羟基-7-甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。

5.根据权利要求4所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（2）所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷；步骤（3）所述硅胶柱层析的洗脱液为氯仿。

6.一种如权利要求1或2所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的抗肝癌、胃癌和子宫颈癌的大黄素衍生物的应用，其特征在于：所述癌症包括肝癌、胃癌、子宫颈癌和恶性肿瘤。