[发明专利]含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途。

背景技术

胰岛素为代表的亲水性生物大分子药物，包括蛋白质或多肽、多糖、核酸，是药物领域中日益重要的一类药物，但这类物质的一个共同特点是，口服给药无效，临床中需要频繁的注射给药。因此，开发一种患者依从度高、适合口服给药的给药体系，是医药界的共同理想。

几十年来，研究人员采用共价修饰、酶抑制剂、吸收促进剂、微囊微球包裹、W/O(油包水)乳剂等策略，以期解决这些亲水性生物大分子药物口服生物利用度低的问题。Carino G.P.et al(2000)J.Control.Release.65：261-269；Kathryn Wehitehead，et al(2004)J.Control.Release.98：37-45；Yan Pan，et al(2002)Int.J.Pharm 249：139-147；Nerurkar M.M.et al(1996)Pharm.Res.13：528-534；Marschutz M.K.et al(2000)Biomaterials 21：1499-1507；Christopher J.H.et al(1997)Adv.Drug.Deliver.Rev.25：71-89；Jeff Wang，et al(2003)J.Control.Release.88：369-380；RogerR.C.New，et al(1997)Adv.Drug.Del iver.Rev.25：59-69；AnjaGraf，et al(2008)Int.J.Pharm.350：351-360；R.NeslihanGursoy et al(2004)Biomed.Pharmacother.58：173-182；CN01115327.X，US4849405，US5824638。

但是上述常规的解决亲水物质口服给药方法的安全隐患，例如：共价修饰会降低药物活性，并可能改变药物分子的药理、毒理，带来严重的安全隐患；酶抑止剂，长期服用将造成消化吸收紊乱甚至胰脏的肿大或增生；吸收促进剂有可能对细胞膜造成不可逆的破坏，长期服用会导致膜中毒。

此外，目前已经报道的关于生物大分子的口服生物利用度的数据并不理想。口服胰岛素微乳剂生物利用度仅为4.44％(Amani Elsayed，et al，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics73(2009)269-279)；口服PTH制剂生物利用度仅为2.1％(AndreaLeone-Bay，et al，Pharmaceutical Research，Vol.18，No.7，2001)。

维生素E，又称生育酚，是一种常见的脂溶性维生素E。当作为抗氧化剂使用时，浓度一般小于1％。维生素E也常被作为营养补充剂，广泛应用在保健、食品、医疗、美容等领域。维生素E因其特殊的结构，对紫杉醇、环孢素、甾体类物质等一些疏水分子，有着很好的溶解性，Constantinides等人据此，在“水溶”、“油溶”之外，又提出了“维生素E溶”的概念(Constantinides，P.P.，et al.(2004)Adv DrugDeliv Rev.56：175-82)。

以维生素E为溶剂，应用于疏水分子的新型给药载体，最先见于Y.Kato等人的研究，随后相关的研究层出不穷(Y.Kato，et al.(1993)Chem.Pharm.Bull.(Tokyo).41：599-604；Constantinides，P.P.，et al.(2000)Pharm Res.17：175-82；P.B.Nielsen，et al.(2001)Int.J.Pharm.222：217-24；Constantinides，P.P.，et al.(2006)Pharm Res.23：243-55；WO 95/11039；WO97/03651；WO 99/04787；US 6,479,540；US 6,458,373；US7030155B2)。

维生素E作为食源性物质和营养补充剂，有着高度的安全性，但是目前的研究仅将维生素E作为疏水药物的载体，尚未见到利用维生素E实现亲水性生物大分子药物的口服化给药的报道。

发明内容